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Pazopanib

MCE 国际站：Pazopanib

品牌：MedChemExpress (MCE)

CAS：444731-52-6

纯度：0.9991

货号：HY-10208

中文名称：帕唑帕尼

Synonyms：帕唑帕尼; GW786034

存储条件：粉末 -20°C 3 年 4°C 2 年 溶剂中 -80°C 2 年 -20°C 1 年

运输条件：美国大陆的室温；其他地方可能有所不同。

产品活性：Pazopanib (GW786034) 是多靶点抑制剂，抑制 VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，PDGFRβ，c-Kit，FGFR1，c-Fms的IC50分别为10，30，47，84，74，140，146 nM。

体外：Pazopanib 显示出对所有人类 VEGFR 受体的良好效力，对 VEGFR-1、-2 和-3 的 IC50 分别为 10、30 和 47 nM。还观察到对密切相关的酪氨酸受体激酶 PDGFRβ、c-Kit、FGF-R1 和 c-fms 的显著活性，IC50 分别为 84、74、140 和 146 nM。在细胞试验中，除了抑制 VEGF 诱导的 HUVEC 增殖外，Pazopanib 还有效抑制 VEGF 诱导的 HUVEC 细胞中 VEGFR-2 的磷酸化，IC50 约为 8 nM。Pazopanib 在大鼠、狗和猴子中具有良好的药代动力学，分别在 10、1 和 5 mg/kg 时具有低清除率 (1.4-1.7 mL/min/kg) 和良好的口服生物利用度 (72%、47%、65%)。除了 2C9 (7.9 μM) 外，细胞色素 P450 谱也得到改善，对测试的同工酶的抑制 >10 μM[1]。 MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。

体内：用 100 mg/kg 的 Pazopanib 处理小鼠，每天两次，持续 5 天，导致血管形成程度的显著抑制。使用 HT29 (结肠癌)、A375P (黑色素瘤) 和 HN5 (头颈癌) 肿瘤后，在携带已建立的人异种移植物 (200 250 mm3) 的小鼠中检查 Pazopanib 的抗血管生成活性标准的三周疗程。与 A375P 模型相比，HN5 和 HT29 异种移植物在所有剂量下的反应都更好，A375P 模型历来对 VEGFR-2 抑制剂具有更强的耐药性。作为支持观察到的异种移植物生长抑制是通过抗血管生成而非抗肿瘤机制发挥作用的证据，在低于 10 μM 的浓度下未观察到 Pazopanib 对这些在含血清培养基中生长的人类肿瘤细胞系 (HT29、HN5、A375P) 的抗增殖活性。未观察到对小鼠体重的显著影响，并且在整个研究期间动物看起来健康且活跃[1]。 Pazopanib 滴眼液组粘附的白细胞数量低于未处理的糖尿病动物，高于健康动物。粘附在健康动物视网膜脉管系统上的平均白细胞为 37.2±7.8，而糖尿病动物的平均值为 102±15.6，比健康动物高约 3 倍。用 0.5 % w/v Pazopanib 混悬液处理的动物在其视网膜血管系统中粘附了 69.5±9.5 个白细胞，这明显低于糖尿病动物[2]。 MCE尚未独立证实这些方法的准确性。仅供参考。

动物实验：小鼠[1] 给 8-12 周龄裸鼠注射肿瘤细胞悬浮液以诱导肿瘤生长。当肿瘤体积达到 100-200 mm3 时，将小鼠随机分为 8 组。帕唑帕尼每天给药一次或两次，剂量为 10、30 或 100 mg/kg。研究结束时，通过吸入 CO2 对动物实施安乐死。每周两次用卡尺测量肿瘤体积，测量公式为：肿瘤体积 (mm3)=(长度×宽度2)/2。结果通常报告为 % 抑制率=1-(药物治疗群体的平均生长率/载体治疗对照群体的平均生长率)。大鼠[2] 体重 200 至 250 克的雄性 Brown-Norway (BN；有色) 大鼠在进行任何实验程序前至少适应两天。禁食过夜 12-16 小时后，腹膜内注射 10 mM 柠檬酸盐缓冲液（pH 4.5）中的 30 mg/mL 链脲佐菌素溶液（60 mg/kg 体重）以诱发糖尿病。注射链脲佐菌素 3-4 小时后，动物恢复正常饮食，注射链脲佐菌素 24 小时后，通过尾静脉采集血液样本（5-10 μL）。用血糖监测仪测定动物的血糖水平。血糖水平高于 250 mg/dL 的动物被视为患有糖尿病。将动物分为三组。第 1 组：健康（n=12），第 2 组：糖尿病患者（n=12）和第 3 组：糖尿病患者+治疗（n=12）。糖尿病诱发后立即开始治疗。每天两次用 0.5% w/v 帕唑帕尼悬浮液（每只眼 10 μL）滴注双眼，连续 30 天，所有组别的动物在第 31 天（第 30 天最后一次给药后 16-17 小时）处死。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

细胞实验：使用市售试剂盒，通过 5-溴-2-脱氧尿苷 (BrdU) 掺入法测量帕唑帕尼对细胞增殖的影响。将 HUVEC 接种在含有 5% 胎牛血清 (FBS) 的培养基中，培养基涂在 1 型胶原蛋白包被的 96 孔板中，并在 37°C、5% CO2 下孵育过夜。从细胞中吸出培养基，并将无血清培养基中的不同浓度的帕唑帕尼添加到每个孔中。30 分钟后，将 VEGF (10 ng/mL) 或 bFGF (0.3 ng/mL) 添加到孔中。将细胞再孵育 72 小时，并在孵育的最后 18 至 24 小时期间添加 BrdU (10 μM)。在孵育结束时，通过 ELISA 测量细胞中的 BrdU 掺入量。数据用曲线拟合，该曲线由方程式 y=Vmax(1(x/(K+x))) 描述，其中 K 等于 IC50[1]。MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

激酶实验：VEGFR 酶分析 VEGGR1、VEGFR2 和 VEGFR3 是在 384 孔微量滴定板中以均质时间分辨荧光 (HTRF) 形式进行的，使用纯化的、杆状病毒表达的谷胱甘肽-S-转移酶 (GST) 融合蛋白，该融合蛋白编码人类 VEGFR 受体激酶 1、2 或 3 的催化 c 末端。通过将 10 μL 活化的 VEGFR2 激酶溶液[最终浓度，1 nM 酶在 0.1 M 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸 (HEPES)，pH 7.5，含有 0.1 mg/mL 牛血清白蛋白 (BSA)、300 μM 二硫苏糖醇 (DTT)] 添加到 10 μL 底物溶液[最终浓度，360 nM 肽， （生物素-氨基己基-EEEEYFELVAKKKK-NH2）、75 μM ATP、10 μM MgCl2] 和 1 μL 滴定化合物（DMSO 溶液）。将板在室温下孵育 60 分钟，然后通过添加 20 μL 100 mM 乙二胺四乙酸 (EDTA) 来淬灭反应。淬灭后，添加 20 μL HTRF 试剂（最终浓度为 15 nM 链霉亲和素连接的藻蓝蛋白、1 nM 铕标记的抗磷酸酪氨酸抗体（稀释于 0.1 mg/mL BSA、0.1 M HEPES、pH 7.5 中），并将板孵育至少 10 分钟。使用 Wallac Victor 板读数器测量 665 nM 处的荧光，时间延迟为 50 μs[1]。 MCE 尚未独立证实这些方法的准确性。它们仅供参考。

IC50 & Target：VEGFR1 10 nM (IC50) VEGFR2 30 nM (IC50) VEGFR3 47 nM (IC50) PDGFRβ 84 nM (IC50) FGFR1 140 nM (IC50) c-Kit 74 nM (IC50) c-Fms 146 nM (IC50)

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参考文献：

[1]. Harris PA, et al. Discovery of 5-[[4-[(2,3-dimethyl-2H-indazol-6-yl)methylamino]-2-pyrimidinyl]amino]-2-methyl-benzenesulfonamide (Pazopanib), a novel ａnd potent vascular endothelial growth factor receptor inhibitor. J Med Chem. 2008, 51(15), 4632-4640.[2]. Thakur A, et al. Pazopanib, a multitargeted tyrosine kinase inhibitor, reduces diabetic retinal vascular leukostasis ａnd leakage. Microvasc Res. 2011 Nov;82(3):346-50.