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Niraparib (tosylate) | 尼拉帕尼对苯甲磺酸盐

MCE 国际站：Niraparib (tosylate)

中文名：尼拉帕尼对苯甲磺酸盐

CAS：1038915-73-9

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：4°C, sealed storage, away from moisture

生物活性：Niraparib tosylate (MK-4827 tosylate) 是一种高效且具有口服生物利用度的 PARP1 和 PARP2 抑制剂，具有 IC₅₀ 分别为 3.8 和 2.1 nM。 Niraparib tosylate 导致抑制 DNA 损伤修复，激活细胞凋亡并显示抗肿瘤活性^[1]^[2]^{[ 3]}。 IC50 和目标：IC50：3.8 nM (PARP1)，2.1 nM (PARP2)^[1]体外： Niraparib (MK-4827)在全细胞试验中抑制 PARP 活性，EC₅₀=4 nM 和 EC₉₀=45 nM。 MK-4827 抑制突变体 BRCA-1 和 BRCA-2 癌细胞的增殖，CC₅₀ 在 10?100 nM 范围内。 MK-4827 在全细胞试验中表现出出色的 PARP 1 和 2 抑制作用，IC₅₀ 分别为 3.8 和 2.1 nM^[1]。为了验证 Niraparib (MK-4827) 在这些细胞系中抑制 PARP，A549 和 H1299 细胞用 1 μM Niraparib (MK-4827) 处理不同时间，并使用化学发光测定法测量 PARP 酶活性。结果表明，Niraparib (MK-4827) 在处理后 15 分钟内抑制 PARP，A549 细胞在 1 小时达到约 85% 的抑制，H1299 细胞在 1 小时达到约 55% 的抑制^[2]。 体内： Niraparib (MK-4827) 具有良好的耐受性，并且在 BRCA-1 缺陷癌症的异种移植模型中显示出作为单一药物的疗效。 Niraparib (MK-4827) 在体内具有良好的耐受性，并且在 BRCA-1 缺陷癌症的异种移植模型中显示出作为单一药物的疗效。 Niraparib (MK-4827) 在大鼠中的药代动力学可接受，血浆清除率为 28 (mL/min)/kg，分布容积非常高 (Vd_ss=6.9 L/kg)，长末端半衰期 (t_1/2=3.4 h)，生物利用度极佳，F=65%^[1]。 Niraparib (MK-4827) 在两种情况下均增强 p53 突变体 Calu-6 肿瘤的放射反应，单次每日剂量 50 mg/kg 比每日两次 25 mg/kg 更有效^[3]。

体外：Niraparib (MK-4827) 在全细胞试验中抑制 PARP 活性，EC₅₀=4 nM 和 EC₉₀=45 nM。 MK-4827 抑制突变体 BRCA-1 和 BRCA-2 癌细胞的增殖，CC₅₀ 在 10-100 nM 范围内。 MK-4827 在全细胞试验中表现出出色的 PARP 1 和 2 抑制作用，IC₅₀ 分别为 3.8 和 2.1 nM^[1]。为了验证 Niraparib (MK-4827) 在这些细胞系中抑制 PARP，A549 和 H1299 细胞用 1 μM Niraparib (MK-4827) 处理不同时间，并使用化学发光测定法测量 PARP 酶活性。结果表明，Niraparib (MK-4827) 在处理后 15 分钟内抑制 PARP，A549 细胞在 1 小时达到约 85% 的抑制，H1299 细胞在 1 小时达到约 55% 的抑制^[2]。

体内：Niraparib (MK-4827) 具有良好的耐受性，并在 BRCA-1 缺陷癌症的异种移植模型中显示出作为单一药物的疗效。 Niraparib (MK-4827) 在体内具有良好的耐受性，并且在 BRCA-1 缺陷癌症的异种移植模型中显示出作为单一药物的疗效。 Niraparib (MK-4827) 在大鼠中的药代动力学可接受，血浆清除率为 28 (mL/min)/kg，分布容积非常高 (Vd_ss=6.9 L/kg)，长末端半衰期 (t_1/2=3.4 h)，生物利用度极佳，F=65%^[1]。 Niraparib (MK-4827) 在两种情况下均增强 p53 突变体 Calu-6 肿瘤的放射反应，单次每日剂量 50 mg/kg 比每日两次 25 mg/kg 更有效^[3]。

细胞试验：使用 HT 通用化学发光 PARP 检测试剂盒在 A549 和 H1299 细胞中分析 PARP 的抑制。简而言之，将细胞用 DMSO 或 1 μM Niraparib (MK-4827) 处理 15、30、60 或 120 分钟，用胰蛋白酶消化，然后转移至预冷的管中。将细胞用冰冷的 PBS 洗涤两次，并重悬于冷的 PARP 提取缓冲液中。将细胞悬浮液在冰上孵育 30 分钟，并定期涡旋以破坏细胞膜。将悬浮液离心并将上清液转移至冰上预冷的管中。将 96 孔板的组蛋白包被孔用 1X PARP 缓冲液再水化，并在室温下孵育 30 分钟。除去 PARP 缓冲液，并向每个孔中添加通过 Bio-Rad 蛋白质测定确定的 20 μg 蛋白质，然后加入稀释的 PARP-HSA 酶和 1X PARP 缓冲液。然后将条带孔在室温下孵育60分钟，用含有0.1％Triton X-100的PBS洗涤两次，然后用PBS洗涤。将稀释的 Strep-HRP 添加到条带孔中并在室温下孵育 60 分钟。如前所述再次清洗孔。将等体积的 PeroxyGlow A 和 B 合并并添加到孔中，然后使用读板器立即获得化学发光读数
[2]。

动物体内实验:小鼠
[3] 当肿瘤直径生长至 6.0 毫米时，雌性裸鼠 (Ncr Nu/Nu) 被随机分配到由 5 至 8 只小鼠组成的治疗组，此时开始使用 MK-4827 进行治疗。 MK-4827 的剂量为 25 mg/kg，每天两次，或 50 mg/kg，每天一次，持续 21 天，或者在肿瘤直径达到 8 mm 后第 9 天停药。当肿瘤直径达到 8.0 毫米（7.7-8.2 毫米）时，进行分段局部肿瘤照射 (XRT)。使用由两个平行相对的 137Cs 源组成的小动物辐照器，以剂量率为5 戈瑞/分钟。在辐射过程中，未麻醉的小鼠被机械固定在夹具中，使肿瘤位于直径 3.0 厘米的辐射场中心，并且动物的身体免受辐射暴露。在同时给予 MK-4827 和放射治疗的当天，在当天第一次放射剂量前 1 小时给药。

研究领域：Cell Cycle/DNA Damage | Epigenetics | Apoptosis

作用靶点：PARP | Apoptosis

参考文献：
[1]. Jones P, et al. Discovery of 2-{4-[(3S)-piperidin-3-yl]phenyl}-2H-indazole-7-carboxamide (MK-4827): a novel oral poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitor efficacious in BRCA-1 ａnd -2 mutant tumors. J Med Chem. 2009 Nov 26;52(22):7170-85.
[2]. Bridges KA, et al. Niraparib (MK-4827), a novel poly(ADP-Ribose) polymerase inhibitor, radiosensitizes human lung ａnd breast cancer cells. Oncotarget. 2014 Jul 15;5(13):5076-86.
[3]. Wang L, et al. MK-4827, a PARP-1/-2 inhibitor, strongly enhances response of human lung ａnd breast cancer xenografts to radiation. Invest New Drugs. 2012 Dec;30(6):2113-20.
[4]. Mirza MR, et al. Niraparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive, Recurrent Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2016 Dec 1;375(22):2154-2164.