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Baricitinib | 巴瑞替尼

MCE 国际站：Baricitinib

中文名：巴瑞替尼

CAS：1187594-09-7

品牌：MedChemExpress (MCE)

存储条件：Powder: -20°C, 3 years; 4°C, 2 years.In solvent: -80°C, 6 months; -20°C, 1 month.

生物活性：Baricitinib (LY3009104; INCB028050) 是一种选择性和口服生物可利用的 JAK1 和 JAK2 抑制剂，IC₅₀ 为 5.9分别为 nM 和 5.7 nM。 IC50 和目标：IC50：5.9 nM (JAK1)、5.7 nM (JAK2)、>400 (JAK3)、53 nM (Tyk2)^[1]体外： 在基于细胞的测定中，Baricitinib (INCB028050) 被证明是 JAK 信号和功能的有效抑制剂。在 PBMC 中，Baricitinib 抑制 IL-6 刺激的典型底物 STAT3 (pSTAT3) 磷酸化和趋化因子 MCP-1 的后续产生，IC₅₀ 值分别为 44 nM 和 40 nM。在分离的初始 T 细胞中，INCB028050 还抑制由 IL-23 刺激的 pSTAT3 (IC₅₀=20 nM)。重要的是，这种抑制阻止了 Th17 细胞产生的两种致病性细胞因子（IL-17 和 IL-22）的产生，Th17 细胞是一种具有明显炎症和致病特性的辅助性 T 细胞亚型，其 IC₅₀ 值50 纳米。形成鲜明对比的是，结构相似但无效的 JAK1/2 抑制剂 INCB027753 和 INCB029843 在浓度高达 10 μM^[1] 时在任何这些测定系统中都没有显着影响。 体内：巴瑞克替尼 (INCB028050) 治疗，与载体相比，在治疗的 2 周期间以 1 mg/ 的剂量抑制后爪体积增加 50% kg 和 >95%，剂量为 3 或 10 mg/kg。由于基线爪体积测量是在治疗第 0 天进行的 - 在具有明显疾病迹象的动物中 - 有可能在动物中具有 >100% 的抑制，显示出肿胀的显着改善^[1]。与载体对照处理的小鼠相比，Baricitinib（0.7 mg/天）处理的小鼠表现出显着减少的炎症（通过 H&E 染色评估）、CD8 浸润减少以及 MHC I 类和 II 类表达减少。 CD8⁺NKG2D⁺ 细胞是小鼠和人类斑秃 (AA) 疾病的关键效应细胞，与载体对照小鼠相比，Baricitinib 治疗的小鼠显着减少^[2].

体外：在基于细胞的测定中，Baricitinib (INCB028050) 被证明是 JAK 信号和功能的有效抑制剂。在 PBMC 中，Baricitinib 抑制 IL-6 刺激的典型底物 STAT3 (pSTAT3) 磷酸化和趋化因子 MCP-1 的后续产生，IC₅₀ 值分别为 44 nM 和 40 nM。在分离的初始 T 细胞中，INCB028050 还抑制由 IL-23 刺激的 pSTAT3 (IC₅₀=20 nM)。重要的是，这种抑制阻止了 Th17 细胞产生的两种致病性细胞因子（IL-17 和 IL-22）的产生，Th17 细胞是一种具有明显炎症和致病特性的辅助性 T 细胞亚型，其 IC₅₀ 值50 纳米。形成鲜明对比的是，结构相似但无效的 JAK1/2 抑制剂 INCB027753 和 INCB029843 在浓度高达 10 μM^[1] 时在任何这些测定系统中都没有显着影响。

体内：与媒介物相比，Baricitinib (INCB028050) 治疗在 2 周治疗期间以 1 mg/kg 的剂量抑制后爪体积增加 50%，以 3 或 10 mg/kg 的剂量抑制 >95%。由于基线爪体积测量是在治疗第 0 天进行的 - 在具有明显疾病迹象的动物中 - 有可能在动物中具有 >100% 的抑制，显示出肿胀的显着改善^[1]。与载体对照处理的小鼠相比，Baricitinib（0.7 mg/天）处理的小鼠表现出显着减少的炎症（通过 H&E 染色评估）、CD8 浸润减少以及 MHC I 类和 II 类表达减少。 CD8⁺NKG2D⁺ 细胞是小鼠和人类斑秃 (AA) 疾病的关键效应细胞，与载体对照小鼠相比，Baricitinib 治疗的小鼠显着减少^[2].

细胞试验：为了测定 IL-6 诱导的 MCP-1 产量，在存在或不存在各种浓度的 INCB028050（1 nM、10 nM、100 nM）的情况下，将 PBMC 以每孔 3.3×105 个细胞接种在 RPMI 1640+10% FCS 中、1 μM 和 10 μM）。在室温下与化合物预孵育 10 分钟后，通过向每孔中添加 10 ng/mL 人重组 IL-6 来刺激细胞。细胞在 37°C、5% CO2 下孵育 48 小时。收获上清液并通过 ELISA 分析人 MCP-1 的水平。 INCB028050 抑制 IL-6 诱导的 MCP-1 分泌的能力报告为 50% 抑制所需的浓度 (IC50)。使用 Cell-Titer Glo
[1] 在 3 天内进行 Ba/F3-TEL-JAK3 细胞的增殖。

动物体内实验:大鼠
[1] 雌性大鼠（每组每性别 n=6 只）给予 10 mg/kg 剂量的 Baricitinib，并以 10 mL/kg 口服强饲法给予。前三只大鼠在0（给药前）、2、8和24小时取血，后三只大鼠在给药后1、4和12小时取血。使用EDTA作为抗凝剂，将样品离心以获得血浆。已开发出一种定量 INCB028050 的分析方法，并用于分析毒理学研究的样品。该方法结合了用 10% 甲醇乙腈溶液进行蛋白质沉淀提取和 LC/MS/MS 分析。该方法使用 0.1 mL 的研究样品证明了 1-5000 nM 的线性测定范围。使用 Analyst 1.3.1 处理数据。使用加权线性回归 (1/x2) 根据峰面积比与浓度确定标准曲线。小鼠
[2] AA 的 C3H/HeJ 移植受体小鼠模型用于这些实验。简而言之，将自发脱发的 C3H/HeJ 小鼠的脱发皮肤移植到无病的 8-10 周龄 C3H/HeJ 小鼠上。移植时，植入渗透泵，每天注入约 0.7 毫克 Baricitinib 或安慰剂。渗透泵每月更换一次。对间隔删失数据进行事件发生时间生存分析。 R 中的生存和间隔包用于执行对数秩检验。使用 Sun 评分执行精确的对数秩双样本检验，在 (n=10) Baricitinib 治疗的小鼠和 (n=10) 安慰剂治疗的小鼠中生存分布相等的假设在 5% 水平上被拒绝p 值为 0.0035。

研究领域：Epigenetics | Protein Tyrosine Kinase/RTK | JAK/STAT Signaling | Stem Cell/Wnt

作用靶点：JAK

参考文献：
[1]. Fridman JS, et al. Selective inhibition of JAK1 ａnd JAK2 is efficacious in rodent models of arthritis: preclinical characterization of INCB028050. J Immunol. 2010 May 1;184(9):5298-307.
[2]. Jabbari A, et al. Reversal of Alopecia Areata Following Treatment With the JAK1/2 Inhibitor Baricitinib. EBioMedicine. 2015 Feb 26;2(4):351-5.
[3]. Khan IM, et al. Intermuscular ａnd perimuscular fat expansion in obesity correlates with skeletal muscle T cell ａnd macrophage infiltration resistance. Int J Obes (Lond). 2015 Nov;39(11):1607-18.