耶鲁大学Joerg Bewersdorf团队在未经同行评审的预印版bioRxiv在线发表题为“Unclearing Microscopy”的研究论文，该研究开发了一种称为膨胀显微镜的技术，它可以物理上放大细胞，使一些小特征大到可以用简单的显微镜观察。

通过将细胞和组织体积扩大8000倍，并用足够密度的光散射分子使其体积不透明，现在可以用肉眼可见的对比来识别细胞的微观结构。该研究进一步用透射光学显微镜模式检查了样品，并证明了3D超微结构特征，以只能通过超分辨率荧光或电子显微镜方法获得，现在可以通过简单的放大光学来可视化。

显微镜经过微调，可以成像细胞的颗粒细节，***复杂的仪器能够分辨蛋白质中的单个原子。然而，耶鲁大学细胞生物学家Joerg Bewersdorf说，显微镜的费用造成了经济鸿沟，阻碍了资金较少的组织的研究。

现在，耶鲁大学细胞生物学教授Joerg Bewersdorf带团队，通过对细胞的“膨胀-染色”两步改造，细胞体积被放大至少8000倍，变得肉眼可见，并且普通显微镜能够看清细胞的超微结构。这项新技术带来的不仅是视觉奇观，还有望将沿的生物学研究带到更广泛的地区。

2015年，科学家们开发了一种称为膨胀显微镜的技术，它可以物理上放大细胞，使一些小特征大到可以用简单的显微镜观察。在2022年12月2日上传到bioRxiv的预印本中，Bewersdorf和他的同事Ons M’saad进一步开发了这项技术，使细胞能够用肉眼看到，并通过简单的显微镜增加细节。

该团队开发了一种两步策略，包括扩大和染色细胞，并在人类细胞和小鼠脑组织上测试了他们的技术。先，他们将样本浸泡在含有小化合物的水凝胶溶液中，这些化合物表现为液体，直到它们连接成聚合物链，聚合物链吸收水分并凝结成凝胶。其中包括聚丙烯酸钠，一种在纸尿裤中发现的高吸水性粉末。细胞吸收溶液后，水分吸收使凝胶膨胀，使细胞物理膨胀到与芝麻大小相同。

“到目为止，细胞仍然看不见，因为它们的内容物已经被水稀释了8000倍，”M’saad告诉《科学家》杂志。“我们需要提出一种增强染色剂来‘模糊’细胞，使它们看起来生动。”

这项新技术获得了该团队的***，并命名为“未清除显微镜”，涉及两种染色方法。***种方法使用大型可染色聚合物来增强信号，使电池更明显。研究小组通过将细胞中的所有蛋白质用小分子靶向，然后在光照下与其他化合物连接，产生可以被染成蓝色的大聚合物来实现这一目标。另一种技术是在样本上不断增加银的浓度，直到研究人员确定***佳剂量，与另一种技术相一致，将信号放大10万倍以上。这增强了足够用肉眼观察细胞的对比度。

M’saad说，使用这项技术，她可以识别一个放大细胞的形状，并识别细胞的细胞核和细胞质以及细胞与细胞之间的物理连接——所有这些都是用她的肉眼。一盏简单的灯照亮的标准台式显微镜现在可以用来区分微观细节，比如脑组织中的神经元突触和嵴，嵴是贯穿线粒体内部的沟槽状结构。如果没有清楚显微镜，像这样小的特征通常只能用高倍显微镜看到。该研究指出，未清除显微技术为大规模研究脑组织中的神经元连接提供了希望。

膨胀：在不透明显微镜中，细胞浸泡在含有化合物的水凝胶溶液中，如尿布中发现的丙烯酸钠，进入细胞，吸收水分，形成膨胀的凝胶。

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