胰岛素样生长因子-1

胰岛素样生长因子-1（IGF-1），是由70个氨基酸组成的具有内分泌、自分泌及旁分泌特性的单链多肽，因与胰岛素有一定的同源性而得名。分子量约为7.5ku，主要由人肝细胞合成和分泌，对机体生长发育起着重要调节作用。是一类促进细胞生长、具有胰岛素样代谢效应的因子。IGF-1受营养状态、激素、遗传等多因素的调节，在心血管疾病、内分泌代谢病及肿瘤等的病理生理过程中发挥重要作用。

IGF-1概述

IGF家族包括三类蛋白多肽，即胰岛素（INS）、IGF-1和IGF-2，后两者结构与胰岛素有一定的相似性。IGF-1主要存在于血液中，大部分由肝脏分泌，受来自垂体生长激素（GH）分泌的调控，以内分泌的形式释放血液，此外，一些局部组织，如神经组织、骨组织、肿瘤细胞等也能产生少量IGF-1，以自分泌、旁分泌的形式作用于自身及周围组织。

IGF-1的生物学作用受IGF结合蛋白（IGFBP）及IGF-1受体（IGF-1R）的调节。IGFBPs家族共有6个成员，即IGFBP（1~6），它们基因结构有一定相似性。血清中75%的IGF-1主要与IGFBP3及酸不稳定亚单位（ALS）形成150kD复合物，以储存状态存在于血液中，阻止IGF-1与其受体结合，抑制其生物学作用。当被IGFBP蛋白酶水解后，释放形成游离状态IGF-1，与细胞膜上IGF-1R结合，引起相应的生物学效应。少许IGFBP还能与IGF-1结合形成较小的复合物，穿成毛细血管壁，转运IGF-1至作用部位。IGFBP起到延长半衰期、促进跨壁运输、储存IGF-1的作用，IGFBP与IGF-1合用治疗相关疾病，能稳定血清游离IGF-1的浓度，减少IGF-1浓度波动所致的水肿、下颌部疼痛等并发症。

几乎机体所有细胞的细胞膜上都有IGF-1R，IGF-1与受体结合后，引起IGF-1R磷酸化和细胞内基质如PP185络氨酸磷酸化，从而引起胞内的一系列磷酸化反应和相应的生物学效应。IGF-1主要有类胰岛素样促合成代谢和促细胞有丝分裂作用，逐步应用到临床治疗一些疾病。

IGF-1促合成代谢的临床应用

在人体内，IGF-1通过IGF-1受体介导发挥其类胰岛素样促物质代谢作用，调节细胞内的代谢途径与胰岛素类似，表现为促进组织摄取葡萄糖，刺激糖原异生和糖酵解，此外，IGF-1还能与胰岛素受体结合，降低血糖。IGF-1还是蛋白质和脂肪合成强有力的刺激因子，刺激蛋白质和脂肪的合成，抑制其分解。对于一些代谢紊乱类疾病，如糖尿病、为重患者、肝功能不全及艾滋病等有一定的治疗作用。

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糖尿病

I型糖尿病：胰岛素缺乏伴随GH增高，高GH水平会增加糖尿病神经病、肾病、视网膜病等微血管并发症的风险，IGF-1除了胰岛素样降血糖作用外，通过GH//IGF-1轴负反馈，降低GH的水平，因此被提出与INS合用治疗I型DM。

II型糖尿病：胰岛素抵抗和高胰岛素血症是2型糖尿病的特征。高胰岛素血症与一些心血管危险因素，如高血压、高血脂、动脉粥样硬化等密切相关，在2型DM患者，胰岛素敏感性下降，机体代偿分泌更多胰岛素满足生理需要，导致胰岛素进一步升高，形成恶性循环，IGF-1能增加肝脏和肌肉对胰岛素的敏感性，打破这种循环，改善高胰岛素血症。

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危重患者

危重患者中，创伤应激性反应使分解代谢加快，伴随血清IGF-1水平降低，炎症/抗炎性细胞因子比例升高，可能增加患者多器官衰竭发生的风险。在严重烧伤患者中，应用rhIGF-1/IGFBP-3取得了满意的效果，能增强肌肉蛋白质的合成，减弱机体的分解代谢，纠正炎症/抗炎性细胞因子比例升高状态，降低了多器官衰竭发生的风险。

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肝功能不全

肝硬化患者血清IGF-1水平降低，伴随多种代谢紊乱，如胰岛素抵抗、营养不良、骨量减少和性腺机能减退等。肝细胞功能障碍的程度及代谢改变与血清IGF-1降低有关，IGF-1有促使肝细胞增值，加强肝脏的合成和代谢功能，从而促进肝硬化的恢复。将IGF-1基因导入肝硬化大鼠肝脏组织中，能够逆转纤维话，改善肝功能。

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AIDS

HIV感染的患者往往伴有代谢障碍，表现为分解代谢增强，肌肉、脂肪萎缩，其又可以加快AIDS疾病的进展，患者血清IGF-1水平降低与其有关，外源性应用IGF-1纠正病因，在一定程度上可以缓解这种状况。

IGF-1抗凋亡、促细胞分裂的临床应用

IGF-1是一种强有力的有丝分裂原，对各种不同类型的细胞具有促增殖、抗凋亡租用，IGF-1促增殖作用的强弱主要取决于细胞膜上受体的表达程度。IGF-1与受体结合后，通过激活P-3K-AKT和STAT途径刺激DNA、RNA的合成和细胞的增殖。几乎所有类型的细胞膜上都有IGF-1受体存在，这些反应可以发生在所有类型细胞。即使对于不可再生的组织，IGF-1也可以介导细胞代谢的变化，促细胞分裂。对于一些神经或者骨骼肌肉病变，有很强的治疗作用。

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中枢神经病变

IGF-1作为一种神经营养因子，参与神经系统的增生、分化和神经功能的维持和调节。IGF-1能促进神经胶质细胞、少突胶质细胞的有丝分裂和分化，调节突触及轴突髓鞘的形成，促进树突生长，此外，在应激状态下，IGF-1能够抑制蛋白质分解，降低血糖，以使神经元免于高血糖及氨基酸毒性损伤，发挥神经保护作用。

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周围神经病变

在糖尿病患者中，长期的高血糖代谢紊乱最终导致糖尿病周围神经病变，尽管严格的控制血糖，仍有40%的患者神经病变继续发展。糖尿病并发神经病变时，血清IGF-1及神经组织中IGF-1均降低，针对性补充后，能逆转神经损伤，改善神经轴突损伤和痛觉过敏。

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神经元变性疾病

运动神经元的选择性变性、萎缩和骨骼肌的瘫痪是肌萎缩侧索性硬化（ALS）的主要特征。IGF-1能延缓ALS患者功能障碍的进展和生活质量的下降，延长患者生存时间存在剂量依赖性。阿尔茨海默病（AD），淀粉样蛋白（Aβ）在脑组织沉积对神经元的毒性损伤是AD发生发展的中心环节。IGF-1能够促进脑内Aβ转运至外周，减轻脑内Aβ的沉积，降低Aβ对脑内神经元的毒性作用，减弱神经元的变性和死忙，延缓AD的发展。

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生长激素不敏感综合征（GHIS）

GH与其受体结合后，促生长作用通过两种途径，一种为直接促进骨细胞增值，另一种为促进肝脏产生IGF-1，IGF-1与IGF-1R结合，促进骨细胞增殖。后一种途径在儿童生长发育中占主导地位。GH受体缺陷或GH-GHR信号传导通路异常导致机体对GH不敏感是儿童生长障碍中一种不常见的原因，但是对GH治疗无效。IGF-1在于绕开了GH受体，直接与IGF-1R结合，促进骨骼增长，最早治疗见于Laron综合征。

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骨质疏松症

骨质疏松患者与血清IGF-1水平下降有关，合并骨折的患者水平下降更明显。在骨组织中，IGF-1可促进成骨细胞的有丝分裂和分化，阻止凋亡，促进骨形成，同时还可一直胶原酶的表达，抑制股中胶原的降解，减少骨的吸收，改善骨质疏松。

6、

压力性尿失禁

经阴道分娩所致的肌肉阻止损伤为主要病因。IGF-1能促进卫星细胞（尿道横纹括约肌内的一种横纹肌前体细胞）的增殖，促使其肌原性的分化，修复横纹肌损伤。

IGF-1与肿瘤、其他疾病

IGF-1R存在几乎所有类型细胞的细胞膜上，IGF-1与IGF-1R结合后，激活位于细胞内的络氨酸激酶，引起细胞内信号转导，介导细胞有丝分裂和抗凋亡。但这种作用能增加正常细胞向恶性细胞转化的风险，增加机体肿瘤发生的易感性。

胎儿的发育中，IGF-1水平决定了胎儿细胞增殖分化的能力和组织摄取葡糖糖、氨基酸进行合成代谢的能力，低水平的IGF-1导致胎儿宫内发育迟缓，一些早产儿出生伴有视网膜疾病、大脑发育不良、高血压等与低IGF-1水平有关，静脉输入IGF-1能提升IGF-1水平，降低早产儿疾病的风险。一些慢性炎症性疾病，伴随体内GH/IGF轴紊乱，IGF-1降低，补充IGF-1后可能有一定的治疗作用。

由于IGF-1广泛的生理作用，决定了其在许多疾病治疗方面的应用，展示了十分广阔的前景。