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PF-04217903

MCE 国际站：PF-04217903

品牌：MedChemExpress (MCE)

货号：HY-12017

CAS 号：956905-27-4

生物活性：PF-04217903 是一种口服有效的、高选择性的 ATP 竞争性 c-Met 激酶抑制剂，其 Ki 值为 4.8 nM，Kd 值为 4.5 nM。PF-04217903 可阻断 c-Met 和 HGF 信号通路，抑制 MET 磷酸化，并阻断下游的 MAPK、PI3K/AKT 和 PLCγ1 通路。PF-04217903 可抑制肿瘤细胞增殖、存活、迁移、侵袭、血管生成和转移，诱导细胞凋亡，并增强胞吞作用、Annexin A1 表达和炎症消退。PF-04217903 对多种 c-Met 突变体（M1131T、V1220I、H1094R）仍具有活性。 PF-04217903 会增加蛛网膜下腔出血的发生率并降低生存率，但不会影响动脉瘤的形成，还能预防 VEGF 抑制引起的淋巴结转移。PF-04217903 适用于肿瘤（胰腺癌、胃癌、肺癌、脑癌、结肠癌、乳腺癌、肾癌、黑色素瘤等）、颅内动脉瘤和炎症性疾病（痛风性关节炎、中性粒细胞性胸膜炎）的研究[1][2][3][4][5][6][7][8][9]。

体外研究(In Vitro)：OthersInnate ImmunityCytokines & ChemokinesAnti-cancerApoptosis Others PF-04217903 phosphate 是一种高选择性 c-Met 抑制剂，对 c-Met 的效力比对其他 208 种受试激酶的效力高 1000 倍以上[1][9]。PF-04217903 phosphate (1 µM) 在激酶选择性筛选中可对 IGF1R 产生生化抑制作用，但在基于细胞的实验中不会抑制 IGF1R 的活性[8]。PF-04217903 phosphate (30 min) 可强效抑制野生型 c-Met (Ki = 6.5⁻⁷.4 pM) 及大多数致癌性 c-Met 突变体，但对 c-MetY1230C、c-MetY1230H 和 c-MetD1228H 突变体的效力显著降低，且对 c-MetD1228H 无可检测到的抑制作用[9]。PF-04217903 phosphate (80 min) 可强效抑制表达野生型或大多数突变型 c-Met 的细胞中 c-Met 的磷酸化 (IC50 = 3.1-24 nM)，但在表达 c-MetY1230C 突变体的 NIH-3T3 细胞中未表现出可检测的抑制作用 (IC50 >10000 nM)，且在表达 c-MetY1235D 突变体的 T47D 细胞中活性显著降低[9]。PF-04217903 phosphate (7.8-1000 nM; 1 min association, 5 min dissociation) 可与纯化的 c-Met 激酶结构域紧密结合，其 Kd 值为 4.5 nM，停留时间为 180 s[9]。PF-04217903 phosphate (5 µM; 30 min) 可显著稳定野生型 c-Met 及大多数致癌性 c-Met 突变体 (Tm 偏移值 = 11.6-17.0 °C)，但对 c-MetY1230C (Tm 偏移值 = 2.1 °C) 和 c-MetY1230H (Tm 偏移值 = 4.4 °C) 突变体的稳定作用极弱[9]。 Innate ImmunityCytokines & Chemokines PF-04217903 phosphate (6 µg/mL; 1 hour pre-incubation, 3 hours LPS (HY-D1056A1) treatment) 可阻断人主动脉内皮细胞中 HGF 介导的 VCAM-1 和 E-选择素表达下调，但对人主动脉平滑肌细胞或 THP-1 单核细胞中的炎症分子表达无影响[3]。 Anti-cancer PF-04217903 phosphate (6 days) 可强效抑制 Met 扩增的复发型小鼠 ATC 细胞系 34286 (IC50 ~150 nM) 和 36934 (IC50 ~50 nM) 的生长，但对原代小鼠 ATC 细胞系及 Met 二倍体复发型小鼠 ATC 细胞系仅表现出极低活性[4]。PF-04217903 phosphate (10-1000 nM; 1 hour) 可抑制 Met 扩增的复发小鼠 ATC 细胞系中的 Met 磷酸化及下游 Akt/Erk 信号通路，但对原代小鼠 ATC 细胞系或 Met 二倍体的复发小鼠 ATC 细胞系中的上述信号通路无影响[4]。PF-04217903 phosphate (153 pM-10 µM; 3 days) 可抑制亲本 GTL16 胃癌细胞的活力，其 IC50 为 10 nM，但在浓度高达 10 µM 时，对携带 SND1-BRAF 融合突变的耐药性 GTL16R1 和 GTL16R3 克隆的活力无抑制作用[8]。PF-04217903 phosphate (2.5 µM; 1 h) 可抑制亲本 GTL16、GTL16R1 和 GTL16R3 胃癌细胞中 c-MetY1235 的磷酸化，证实该抑制剂可结合耐药克隆中的 c-Met 并抑制其催化活性[8]。PF-04217903 phosphate (200 nM; 4 h) 可抑制亲本 GTL16、GTL16R1 及 GTL16R3 胃癌细胞中 c-Met Y1349 和 AKT S473 的磷酸化；它可完全阻断亲本 GTL16 细胞中的 ERK 磷酸化，但仅能部分降低耐药克隆中的 ERK 磷酸化，而与 RAFi 联合用药可在耐药克隆中实现更强的 ERK 抑制[8]。PF-04217903 phosphate (40 pM-10 nM; 3 days) 可与 RAF 抑制剂 PF-04880594 (HY-13810) 或 MEK 抑制剂 PD-0325901 (HY-10254) 协同作用，抑制 SND1-BRAF 融合阳性的耐药性胃癌克隆株 GTL16R1 和 GTL16R3 的细胞活力[8]。PF-04217903 phosphate (0.5-2.5 µM; 4 months) 可从 GTL16 胃癌细胞中产生 PF-04217903 耐药细胞克隆[8]。 Innate ImmunityApoptosis PF-04217903 phosphate (30 µM; 1-6 h) 可抑制 LPS/HGF 和 MSU 诱导的人原代外周血中性粒细胞中 MET 的磷酸化，并通过提高活化的 caspase-3 水平、降低 Bcl-xL 水平诱导 caspase 依赖性细胞凋亡[5]。 MedChemExpress (MCE) has not independently confirmed the accuracy of these methods. 仅供参考。

体内研究(In Vivo)：Anti-cancerCardiovascular RegulationLocal Vascular RegulationInnate ImmunityCytokines & ChemokinesApoptosis Anti-cancer PF-04217903 phosphate (30 mg/kg；口服；每日；3-6 周) 可降低 RIP-Tag2 小鼠胰腺神经内分泌肿瘤的侵袭性及肝转移，降低瘤内淋巴管密度及肿瘤细胞向淋巴管的侵袭；阻断由 VEGF 抑制引发的肿瘤侵袭性增强，单独给药时可将中位生存期延长至 16.1 周，与抗 VEGF 抗体联合给药时可延长至 17.3 周[1][2]。PF-04217903 phosphate (30 mg/kg；口服；每日一次；连续 3 周) 可增强 Sunitinib 在裸鼠原位 Panc-1 胰腺腺癌模型中的抗肿瘤生长及抗侵袭作用，消除单用 Sunitinib 时出现的微转移灶[1]。PF-04217903 phosphate (30-45 mg/kg；口服；每日单次给药)(活性化合物 PF-04217903) 对裸鼠体内 Met 扩增的复发性间变性甲状腺癌异体移植瘤具有强效且选择性的体内生长抑制作用[4]。PF-04217903 phosphate (40 mg/kg；口服；每日 1 次；持续 25 天) 在 c-Met 过表达的 SW620 异种移植模型中达到 45%的肿瘤生长抑制率 (TGI)，同时可持续抑制 c-Met 磷酸化，且治疗后总 c-Met 蛋白表达上调[6]。PF-04217903 phosphate (40-50 mg/kg；口服；每日 1 次；连续 14-31 天) 在 c-Met 过表达的 Colo205 异种移植模型、MDA-MB-231 异种移植模型和 H292 异种移植模型中抑制肿瘤生长[6]。 Cardiovascular RegulationLocal Vascular Regulation PF-04217903 phosphate (10 mg/kg；口服；每日给药；持续 21 天) 在颅内动脉瘤小鼠模型中不会改变颅内动脉瘤的形成，但会使蛛网膜下腔出血的发生率升高至 94%，并将存活率降至 25%[3]。 Innate ImmunityCytokines & ChemokinesApoptosis PF-04217903 phosphate (40 mg/kg；口服；单次给药；MSU 攻击后 12 小时) 可诱导依赖半胱天冬酶的中性粒细胞凋亡与胞葬作用，减轻关节炎症、组织损伤及痛觉过敏，并在 MSU 诱导的痛风性关节炎小鼠模型中促进促消退蛋白膜联蛋白 A1 的表达[5]。 Innate ImmunityApoptosis PF-04217903 phosphate (40 mg/kg；口服；单次给药；LPS 攻击后 4 h) 可通过增强中性粒细胞凋亡及胞葬作用，在 LPS 诱导的中性粒细胞性胸膜炎小鼠模型中促进炎症消退[5]。 Innate Immunity PF-04217903 phosphate (40 mg/kg；口服；单次给药；酵母聚糖攻击后 90 h) 可增强酵母聚糖诱导的腹膜炎小鼠模型中巨噬细胞的胞葬作用能力[5]。 Anti-cancerApoptosisCytokines & ChemokinesLocal Vascular Regulation PF-04217903 phosphate (1-30 mg/kg；口服；每日 1 次；16 天；0.15-15 mg/kg/d；皮下注射；持续输注；14 天；0.3-10 mg/kg/d；口服；每日 1 次；4 天) 在 MET 基因扩增的 GTL-16 异种移植模型中展现出剂量依赖性的强效抗肿瘤功效，其中 30 mg/kg/d 口服给药时的肿瘤生长抑制率 (TGI) 达 100%；其抗肿瘤活性与 c-Met 磷酸化及下游信号通路的持续抑制、肿瘤细胞凋亡的诱导直接相关[6]。PF-04217903 phosphate (0.3-30 mg/kg；口服；每日 1 次；连续 10 天；5-50 mg/kg；口服；每日 1 次；连续 3 天) 在带有 HGF/c-Met 自分泌环路的 U87MG 异种移植模型中表现出剂量依赖性抗肿瘤功效，在 30 mg/kg/d 口服给药剂量下达到 84%的 TGI，其活性通过抑制 c-Met 信号通路、降低肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡、抗血管生成作用以及减少促血管生成细胞因子分泌介导[6]。 Anti-cancerApoptosis PF-04217903 phosphate (50 mg/kg；口服；每日 1 次；连续 21 天) 在 c-Met 过表达的 HT29 异种移植模型中作为单药治疗可达到 40%的 TGI，而单独使用 RON shRNA 可达到 52%的 TGI；由于 AKT 信号通路被阻断且肿瘤细胞凋亡被诱导，联合治疗的疗效可提升至 77%的 TGI[6]。 Cytokines & ChemokinesLocal Vascular RegulationAnti-cancer PF-04217903 phosphate (1-30 mg/kg/d；口服；多次给药) 可剂量依赖性降低荷 GTL-16 异种移植瘤小鼠血浆中促血管生成因子 IL-8 和 VEGFA 的水平[6]。 MedChemExpress (MCE) has not independently confirmed the accuracy of these methods. 仅供参考。

分子量：372.38

Formula：C19H16N8O

性状：固体

颜色：White to off-white

运输条件：美国大陆地区的室温；其他地区可能有所不同。

储存方式：粉末 -20°C 3年

文献引用：MCE 顾客使用本产品发表 2 篇科研文献

提供质量检测报告：Data Sheet、SDS、COA、LCMS、产品使用指南

产品活性：PF-04217903 是一种具有口服有效的高选择性 ATP竞争性 c-Met 激酶抑制剂，其 Ki 值为 4.8 nM，Kd 值为 4.5 nM。PF-04217903 可阻断 c-Met 和 HGF 信号通路，抑制 MET 磷酸化，并阻断下游 MAPK、PI3K/AKT 和 PLCγ1 通路。PF-04217903 可抑制肿瘤增殖、存活、迁移、侵袭、血管生成和转移，诱导细胞凋亡 (apoptosis)，并增强胞葬作用、Annexin A1 表达及炎症消退。PF-04217903 对部分 c-Met 突变体 (M1131T、V1220I、H1094R) 保持活性。PF-04217903 可增加蛛网膜下腔出血发生率并降低其存活率，但不改变动脉瘤形成，还可预防 VEGF 抑制所诱导的淋巴结转移。PF-04217903 可用于肿瘤 (胰腺、胃、肺、脑、结肠、乳腺、肾、黑色素瘤等)、颅内动脉瘤及炎症性疾病 (痛风性关节炎、中性粒细胞性胸膜炎) 等相关研究。

IC50 & Target：c-Met 4.8 nM (Ki)

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热门产品线：抑制剂 | 稳定性同位素标记物 | 脂质 | 糖类

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参考文献：
[1]. Sennino B, et al. Suppression of tumor invasion and metastasis by concurrent inhibition of c-Met and VEGF signaling in pancreatic neuroendocrine tumors. Cancer discovery. 2012 Mar;2(3):270-87.
[2]. Sennino B, et al. Inhibition of c-Met reduces lymphatic metastasis in RIP-Tag2 transgenic mice. Cancer research. 2013 Jun 15;73(12):3692⁻⁷03.
[3]. Peña-Silva RA, et al. Novel role for endogenous hepatocyte growth factor in the pathogenesis of intracranial aneurysms. Hypertension. 2015 Mar;65(3):587-93.
[4]. Knauf JA, et al. Hgf/Met activation mediates resistance to BRAF inhibition in murine anaplastic thyroid cancers. The Journal of clinical investigation. 2018 Aug 31;128(9):4086-4097.
[5]. Felix FB, et al. Blocking the HGF-MET pathway induces resolution of neutrophilic inflammation by promoting neutrophil apoptosis and efferocytosis. Pharmacological research. 2023 Feb;188:106640.
[6]. Zou HY, et al. Sensitivity of selected human tumor models to PF-04217903, a novel selective c-Met kinase inhibitor. Molecular cancer therapeutics. 2012 Apr;11(4):1036-47.
[7]. Wu Y, et al. Peptide-Functionalized Nanoinhibitor Restrains Brain Tumor Growth by Abrogating Mesenchymal-Epithelial Transition Factor (MET) Signaling. Nano letters. 2018 Sep 12;18(9):5488-5498.
[8]. Lee NV, et al. A novel SND1-BRAF fusion confers resistance to c-Met inhibitor PF-04217903 in GTL16 cells through [corrected] MAPK activation. PloS one. 2012;7(6):e39653.
[9]. Timofeevski SL, et al. Enzymatic characterization of c-Met receptor tyrosine kinase oncogenic mutants and kinetic studies with aminopyridine and triazolopyrazine inhibitors. Biochemistry. 2009 Jun 16;48(23):5339-49.