洁净室必读：EU GMP Annex 1 视角下的烟雾可视化研究与气流合规全指南

· 简介 ·

烟雾可视化（通常称为气流可视化或“烟雾测试”）是评估洁净室内气流行为的核心诊断工具，特别适用于关键的 A/B 级无菌操作区。《欧盟 GMP 附录 1》（EU GMP Annex 1）明确要求在静态和动态条件下均需进行气流可视化，以证明单向流能够为关键操作、设备以及产品接触表面提供充分的保护。
本文提供了一份具有扎实技术基础、以工程为导向的指南，指导如何设计、执行和解释烟雾测试，以确保气流流型支持污染控制并符合监管期望。

· 一、目的与监管期望 ·

烟雾可视化旨在确认气流按预期运行，通过识别扰动、死角或回流模式来确保对关键环境的保护。
附录 1 的要求包括：

• 在关键区域展示单向气流，且无污染夹带。

• 表明人为干预、设备放置和操作人员活动不会损害气流。

• 记录并形成正常操作及“最差条件”下的文件。

利用可视化结果来论证环境监测（EM）位置及风险评估的合理性。监管机构越来越期望获得由工程分析支持的高质量、照明良好且高帧率的视频证据。

· 二、烟雾可视化的原理 ·

烟雾测试依赖于中性浮力或接近中性浮力的气溶胶流，以揭示气流方向、湍流以及障碍物效应。
核心原理：

• 层流评估：评估气流在整个关键表面上是否保持均匀且向下。

• 湍流识别：检测涡流、回流、旋涡和停滞区。

• 气流连续性：确保高效过滤器（HEPA）供应的空气能够到达并扫过所有需要保护的区域。

• 扰动分析：评估操作人员移动或设备运行如何中断气流。

烟雾应忠实地跟随气流而没有过大的动量，从而真实展现局部流型。

· 三、烟雾发生与设备选择 ·

选择合适的烟雾源对于获得可靠、可解释的结果至关重要。
的烟雾发生系统：

• 基于乙二醇或甘油的舞台烟雾发生器：提供一致的粒径和能见度。

• 水基烟雾发生器：适用于需要低残留的关键场所。

• 二氧化碳驱动的烟雾棒或烟雾笔：适用于小范围的局部测试，但对于大面积区域其均匀性较差。

• 

选择标准包括：

• 能够模拟局部气流且不会过早沉降的粒径分布。

• 足够的输出量以可视化气流，同时避免房间过载。

• 与关键区域兼容的无毒、无反应性、低残留配方。

必须对系统进行验证，以避免由过重、具强浮力或热驱动的烟雾源引起错误解释。

· 四、研究设计与方案制定 ·

一个稳健的烟雾测试始于一个与用户需求说明书（URS）、污染控制策略（CCS）及设计确认（DQ）逻辑紧密相连的明确方案。
方案要素应包括：

• 目标与验收标准：对预期气流行为的清晰定义。

• 位置与场景：

关键区域（例如，灌装针、胶塞斗、传送带）。
操作人员干预（例如，无菌连接、手套口动作）。
启动、稳态及运行扰动。

• 设备与物料布局：配置以反映真实或最差操作条件。

• 气流设定值与系统参数：在测试前进行确认并记录。

• 摄像机设置：高分辨率、适当照明、多角度。

最差条件规划必须考虑最大的设备负载、最多的人员在场以及干预频率。

· 五、在不同区域执行气流流型检测 ·

1、在单向流区域执行烟雾可视化
关键的 A 级区域要求持续向下的单向气流。
烟雾测试应展示：

• 从 HEPA/ULPA 过滤器到工作面平滑的垂直流线。

• 开放式产品容器等关键操作周围的湍流最小化。

• 不存在可能将污染拉向无菌物品的向上或横向夹带。

• 设备后方或凹陷处没有微粒可能积聚的停滞区。

• 烟雾通过低位回风口排出，在整个工作表面实现有效的清扫。

任何偏差都必须经过分析，并通过工程变更进行合理解释或纠正。
2、评估屏障系统（RABS 和隔离器）中的气流
RABS（限制性屏障系统）和隔离器依赖于高度受控的局部气流。
烟雾测试必须确认：

• 手套口和开放式干预周围气流幕帘的完整性。

• 操作人员活动与产品流路之间的清晰隔离。

• 传递区的保护，特别是在快速传递舱循环期间。

• 手套移动时或设备动作期间无回流。

根据具体应用，隔离器可能需要在正压和负压下进行可视化。
3、评估湍流混合气流区域
在 ISO 7–8 级背景区域中，烟雾可视化用于：

• 识别由设备、柱子或热负荷产生的再循环区。

• 确认气流流向回风口，且没有微粒可能积聚的区域。

• 评估与操作人员的相互作用，尤其是在高人流密度的空间中。

• 验证物料传递点、门操作和气闸室的气流行为。

该分析支持风险评估并为环境监测（EM）位置的论证提供依据。

· 六、解读扰动与流场异常 ·

解读需要技术能力和结构化的方法。
常见的异常包括：

• 设备后方的旋涡：表明需要重新定位或进行气流平衡。

• 热源或操作人员位置上方向上的热羽流：由热效应引起。

• 冷却单元、门缝泄漏或 FFU 平衡不当产生的侧向穿堂风（交叉气流）。

• 由摆放不当的设备或高容器引起的气流“阴影”。

• 湍流区送风散流器的射流：在工作高度产生湍流。

必须评估每个异常的污染风险，并在文档中记录潜在的减缓措施。

· 七、将烟雾测试结果与风险评估联系起来 ·

烟雾测试结果必须直接支持工厂的污染控制策略（CCS）和风险评估。
实际整合包括：

• 根据湍流区确定环境监测位置。

• 论证无菌操作期间操作人员的位置和动作。

• 支持与气流相关的偏差评估，例如压差超标或 EM 趋势。

• 为设备放置、屏障设计和布局修改提供参考。

• 验证最差条件下的培养基模拟灌装设计，包括干预场景。

监管审评人员期望从烟雾可视化到风险控制之间具有清晰的可追溯性。

· 八、文档编制、视频质量与报告 ·

高质量的文档对于获得监管机构的接受至关重要。
最佳实践：

• 使用具有稳定照明和极小眩光的高分辨率视频。

• 从多角度捕捉每个场景，包括关键点的特写。

• 提供显示关键气流行为的注释静态图片。

• 记录测试条件（送风风速、压差读数、设备状态）。

• 提供清晰的解释说明，而不仅仅是原始素材。

• 包含总结符合验收标准的结论部分。

报告应作为受控文件保留，以支持 DQ、OQ 和 PQ 的结论。

· 九、整改与工程改进 ·

当烟雾测试发现风险时，纠正措施可能包括：

• 调整 HEPA 气流平衡或散流器布局。

• 重新配置设备或降低障碍物高度。

• 增加局部气流屏障或导流板。

• 提高操作人员培训并明确动作限制。

• 修改工艺顺序，以减少关键暴露期间的湍流。

• 提高气闸室性能或减少开门循环频率。

应重新测试更改以确认其有效性。

· 十、烟雾测试的频率与生命周期应用 ·

附录 1 不仅要求在初始验证时进行烟雾可视化，还要求在生命周期运行期间进行。
建议频率：

• 所有关键区域的初始 OQ 和 PQ。

• 在对气流产生影响的重大布局或设备变更之后。

• 根据风险定期进行（例如每 1–3 年一次）。

• 作为污染事件调查或 EM 超标趋势调查的一部分。

随着工艺和设备的发展，这些结果有助于确保洁净室的气流保持合规。

· 十一、结论 ·

烟雾可视化研究为关键洁净室区域的气流行为提供了重要的深入见解。当以技术严谨性执行并通过工程和污染控制的视角进行解读时，它们能够揭示可能危及无菌完整性或产品安全的微妙但具有重大影响的气流扰动。
通过将烟雾可视化贯穿于确认生命周期中，并将结果与 CCS 和风险评估相结合，企业可以验证气流流型是否始终支持无菌操作，并维持对 ISO 14644 和欧盟 GMP 附录 1 期望的符合性。

来源：天津盛源科技有限公司