气体分析仪在粘细菌次级代谢产物的过程自动化及生产优化中的应用*
Prof. Dr. Rolf Müller Dipl.-Ing.(FH) Stephan Hüttel，萨尔兰大学、萨尔兰亥姆霍兹药物研究所（HZI）制药生物技术系博士生
德国萨尔布吕肯Rolf Müller教授课题组，主要研究粘细菌次级代谢产物的化学、生物合成、调控、异源表达及作用机制。这类土壤微生物是天然产物的高效产生菌，其代谢产物具备优良活性，可作为抗生素、抗癌药物、免疫抑制剂等。
药物研发中新先导化合物的发掘采用两条技术路线：生物活性驱动与微生物基因组驱动，同时结合的物理‑生物学分析、生产优化与放大工艺。
该跨学科研究小组运用多种技术手段，涵盖微生物学、细胞生物学、遗传学、分子生物学、蛋白质化学、酶学、分析化学以及小规模工艺工程。
1：吸附树脂填充柱
2：进料泵与出料泵
3：尾气分析
4：生物反应器
5：补料罐
为提升次级代谢产物的产量与生产工艺，需要开发传统分批、补料分批工艺的替代方案。本气体分析仪项目旨在优化以粘细菌作为天然产物生产菌株的生物工艺。粘细菌在全酵母细胞、甲烷杆菌培养基这类复杂底物上生长速率极慢。氧传递速率、二氧化碳释放速率、呼吸商这类常规参数，不足以有效表征培养状态。因此，我们需要寻找更有参考价值的指标，用作工艺自动化的触发信号。
所采用的气体传感器，依靠尾气分析获取呼吸活性数据，实现了生产工艺全自动化。该气体监测方案可以减轻下游处理过程中培养基组分污染带来的问题；对比标准工艺条件，多种目标化合物的生产效率得到提升。通过周期性更换培养基，搭配吸附树脂捕获次级代谢产物，发酵可实现半连续运行。
结果表明，该开发方法显著改进了工艺监测与控制，可用于补料分批、恒化、灌注工艺的稀释速率与补料速率调控。此外，气相组分会直接影响多种次级代谢产物的产量。因此，尾气分析是一种十分有价值的工具，可为目标天然产物构建可控发酵环境，提升生产效率，即便是难培养微生物也适用。相关研究结果正在整理，准备投稿发表。
萨尔兰亥姆霍兹药物研究所 Müller课题组研究方向
该课题组主要开展粘细菌与放线菌天然产物生物合成的遗传学及酶催化机理研究。研究方向之一是利用基因工程对产物分子结构进行理性改造。此外，借助一系列高效分离纯化技术，从全球各地样本中筛选粘细菌菌株。采用生物活性导向液相色谱 高分辨质谱联用技术，结合统计学方法，对菌株开展新型活性化合物生产能力分析；针对全细胞开展天然产物活性评价；运用多种细胞生物学手段，研究潜力化合物的作用机制。
项目团队
罗尔夫·米勒教授博士，萨尔兰亥姆霍兹药物研究所（HIPS）所长； 斯蒂芬·许特尔工程硕士，萨尔兰大学制药生物技术方向博士生。
参考文献
相关研究成果目前正在整理，待发表。
第12年
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