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技术文章
科学院上海药物研究所发现B类GPCR新的作用机制
点击次数：4112 发布时间：2016/8/22 9:51:18
B类G蛋白偶联受体（GPCR）在荷尔蒙激素平衡中起着关键的作用，是治疗代谢疾病和神经系统疾病非常重要的药物靶标蛋白。B类GPCR共有15种受体肽激素，包括胰高血糖素、胰高血糖素样肽、甲状旁腺激素、降钙素等，它们的受体是许多人类疾病的重要药物靶点。
B类GPCR由两个结构域组成：包括一个的球状的胞外结构域ECD和一个含有七个跨膜螺旋结构的TMD。传统观点认为ECD是负责高亲和力和特异性的激素结合，TMD是负责受体活化和下游G蛋白的信号偶联。由于完整的B类GPCR激活构象的缺失，天然的多肽分子如何与这两个区域进行结合，进而激活受体的分子机制仍然无人知晓。
科学院上海药物研究所徐华强课题组、王明伟课题组与华东师范学刘明耀研究组共同合作，研究发现不同的B类GPCR对ECD的需求截然不同，一组以CRF1R，PAC1R及PTH1R为代表，它们对ECD的要求是可以忽略的；相反另一组以GCGR和GLP-1R为代表，它们的活性严格依赖于他们的ECD，进而提出了B类GPCR新的作用机制模式，为B类GPCR重新分类提供基础；有意思的是除了多肽激素激活受体时需要ECD，研究发现非肽类小分子激动剂Boc5、S4P、WB4-24对GLP-1R的激动作用也需要ECD的参与，提示了ECD在这些化合物激活受体过程中的直接作用，为靶向B类GPCRs的药物研发提供新的思路。该项研究成果于7月15日在线发表于国际学术期刊《生物化学杂志》（Journal of Biological Chemistry）上。
论文第一作者为上海药物所徐华强课题组赵丽华，共同作者为上海药物所徐华强课题组在读殷艳婷和王明伟课题组杨德华等人，通讯作者为研究员徐华强以及美国温安洛研究所教授Karsten Melcher。该研究工作还得到了国家自然科学基金委青年基金项目、国家卫生计生委基金项目、上海市项目及温安洛基金项目、NIH基金项目的力支持。
徐华强课题组长期从事B类GPCR的结构与功能研究，取得了一系列的研究成果。前期研究了PTH与PTH1R的识别作用机制（Proc Natl Acad Sci U S A. 2008，105(13):5034-9）；进而解析了PTH1R ECD的晶体结构，为相关的药物设计提供激素信号通路的一个作用模式（J Biol Chem, 2009, 284(41):28382-91）；之后又解析了CRFR2α ECD的三维晶体结构，基于结构基础研究激素与受体的识别机制（J Biol Chem，2010，285(51):40351-61）。
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