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技术文章
肠道时钟如何调控睡眠？Cell Metabolism揭秘肠-脑代谢轴新机制 | 上海富衡
点击次数：1427 发布时间：2025/12/16 11:18:47
文献卡片
testinalclockshapessleepwake cycle via sustaining glutamine homeostasis. Guo, Lianxia et al. Cell Metabolism, Volume 37,Issue 12,2423 - 2437.e6
一项发表在Cell Metabolism上的研究揭示了肠道生物钟通过调节谷氨酰胺稳态来塑造睡眠-觉醒周期的机制。这项由广州中医药大学团队完成的工作，不仅深化了我们对昼夜节律的理解，更为睡眠障碍的治疗提供了新靶点。下面，让我们一起精读这篇精彩论文。
生物钟是生物体内部的计时系统，帮助机体适应昼夜变化。传统观点认为，睡眠主要受下丘脑视交叉上核（SCN）的中央时钟调控。但近年研究发现，外周组织（如肠道）的局部时钟也可能通过代谢信号影响大脑功能。肠道上皮细胞（IECs）中大量基因呈现昼夜节律表达，但肠道时钟是否直接调控睡眠行为，此前尚不明确。
研究方法：基因敲除与多组学分析结合
研究团队构建了肠道特异性Bmal1敲除小鼠（Bmal1-ciKO），通过脑电图（EEG）和肌电图（EMG）记录睡眠结构，并结合代谢组学、病毒追踪、光纤记录等技术，系统阐明了肠道时钟影响睡眠的完整通路。
1. 肠道时钟破坏导致睡眠节律异常
Bmal1-ciKO小鼠在夜间（活动期）表现出觉醒时间减少、非快速眼动睡眠（NREM）和快速眼动睡眠（REM）增加，睡眠-觉醒节律被打乱。这种表型在雌雄小鼠中一致，且与肠道微生物组无关。
2. 肠道时钟重塑血浆代谢物节律
代谢组学分析显示，肠道Bmal1缺失导致133种代谢物节律消失，同时140种原本无节律的代谢物出现“新生节律”。其中，谷氨酰胺的昼夜振荡显著减弱，夜间血浆谷氨酰胺水平下降。
3. 谷氨酰胺稳态是睡眠异常的关键介质
Bmal1-ciKO小鼠肠道对谷氨酰胺的吸收减少，导致循环和下丘脑谷氨酰胺水平降低。慢性谷氨酰胺补充可完全逆转睡眠节律异常，证实谷氨酰胺是肠道时钟调控睡眠的核心代谢物。
4. 下丘脑谷氨酸能神经元是效应枢纽
研究团队发现，肠道来源的谷氨酰胺特异性影响下丘脑（而非丘脑）的谷氨酰胺-谷氨酸平衡。通过光纤记录、化学遗传学等技术，证实下丘脑外侧区（LH）、室旁核（PVH）和腹外侧视前核（VLPO）的谷氨酸能神经元活动在夜间降低，导致觉醒驱动力减弱。
5. SLC6A19是BMAL1的直接靶标
机制上，肠道BMAL1通过结合Slc6a19启动子的E-box元件，直接促进其转录，驱动谷氨酰胺吸收转运蛋白SLC6A19的昼夜表达。肠道SLC6A19敲低或过表达可分别模拟或逆转Bmal1缺失的表型。
6. REV-ERBα反向调控睡眠节律
作为BMAL1的抑制因子，肠道REV-ERBα缺失导致白天SLC6A19表达升高、谷氨酰胺吸收增加，进而引起白天觉醒时间延长、睡眠减少。该效应依赖于BMAL1，完善了肠道时钟的双向调节模型。
这项研究勾勒出“肠道时钟—SLC6A19—谷氨酰胺吸收—下丘脑谷氨酸能神经元—睡眠觉醒”的完整肠-脑轴通路，突破了传统“中央时钟论”的局限。由于肠道靶点易于通过口服药物干预，该发现为开发睡眠障碍（如失眠、轮班工作睡眠失调）的肠道靶向疗法提供了新思路。
Primary IEC （官网产品名：小鼠小肠黏膜上皮细胞）
产品编号：FH-M042
用途：用于原代肠道上皮细胞培养、血清休克实验、BMAL1过表达/敲低等细胞水平验证。
Epithelial cell medium（官网产品名：小鼠小肠黏膜上皮细胞完全培养基）
产品编号：PY-M042
用途：作为原代Primary IEC的专用培养基，支持细胞生长和节律基因表达研究。
这些产品为研究提供了可靠的细胞模型和培养条件，是机制探索的重要基础。
这项研究不仅揭示了肠道作为“外周节律起搏器”调控睡眠的新功能，也凸显了代谢物在肠-脑轴中的信使角色。未来，针对肠道时钟的靶向干预或将成为改善睡眠健康的新途径。
原创作者：上海富衡生物科技有限公司
