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技术文章
Cancer Communications （IF＝24.9）：多种小鼠模型和临床研究发现阿片类药物促进膀胱癌转移
点击次数：2020 发布时间：2025/7/18 9:16:47
文献卡片
标题：µ-opioid receptor agonist facilitates circulating tumor cell formation in bladder cancer via the MOR/AKT/Slug pathway: a comprehensive study including randomized controlled trial
µ-阿片受体激动剂通过MOR/AKT/Slug通路促进膀胱癌循环肿瘤细胞的形成：一项包括随机对照试验在内的综合研究
期刊：Cancer Communications（IF=24.9）
作者：Xiaoqiang Wang;Song Zhang;Di Jin;Jiamei Luo;Yumiao Shi;Yiqi Zhang;Lingling Wu;Yanling Song;Diansan Su;Zhiying Pan;Haige Chen;Ming Cao;Chaoyong Yang;Weifeng Yu;Jie Tian
发表日期：2023-3-1
核心速览
本研究发现μ-阿片受体激动剂（μ-opioid receptor agonists，MORAs）在膀胱癌（Bladder cancer，BC）中通过MOR/AKT/Slug信号通路促进循环肿瘤细胞（CTCs）形成的作用机制，并提出了针对EMT-CTC轴的潜在治疗策略，以实现在保留MORAs镇痛效果的同时抑制BC转移和。
研究背景及难点
膀胱癌是全球范围内高发癌症之一，其远端转移患者的五年生存率仅为6%，显著低于其他癌症。目前，外科手术是主要治疗手段，而μ-阿片受体激动剂（MORAs）作为术后镇痛和慢性疼痛管理的关键药物，在BC患者中被广泛使用。然而，MORAs是否会影响BC的进展、转移或尚不清楚。本研究旨在探讨MORAs对膀胱癌循环肿瘤细胞（CTCs）形成的影响及其分子机制，并寻找潜在干预靶点，以优化临床治疗方案。
研究的主要挑战在于明确MORAs对肿瘤生物学行为的具体影响，尤其是其在促进膀胱癌转移中的作用。由于MORAs在临床镇痛中不可或缺，如何平衡其镇痛效果与潜在促癌风险是一个重要难题。此外，研究需要克服动物模型与临床数据之间的差异，同时确保实验设计能够有效分离MORAs的直接效应与其他混杂因素（如麻醉方式）的影响。
研究方法
动物模型：研究使用了多种小鼠模型，包括血液转移模型、原位膀胱癌模型和皮下肿瘤模型。成年C57BL/6J雌性小鼠被用于所有实验，分别注射MB49-Luc细胞或MB49细胞，以建立不同的癌症模型。实验组接受盐酸吗啡（MH）处理，对照组则接受生理盐水。MH的剂量为10 mg/kg，每天腹腔注射，持续14天。通过活体成像系统（IVIS）监测肿瘤转移情况，并在指定时间点处死小鼠，收集组织进行后续分析。
细胞培养与转染：T24和MB49等膀胱癌细胞系在高糖DMEM培养基中培养，添加10%胎牛血清和抗生素。为了研究Slug基因的作用，使用siRNA技术敲低Slug表达，并通过Lipo8000转染试剂将siRNA转染到细胞中。此外，构建了MOR敲低的MB49细胞系（MOR-KD），用于验证μ阿片受体（MOR）在MORA诱导的信号通路中的作用。
分子生物学实验：通过Western blot检测蛋白表达水平，如MOR、PI3K、p-PI3K、AKT、p-AKT、Slug等关键分子的变化。RNA测序（RNA-seq）用于分析MH处理后MB49细胞的全转录组变化，揭示了MH对EMT相关通路的显著影响。
临床随机对照试验：在上海仁济医院开展了一项临床试验（NCT04358718），纳入44名接受机器人辅助性膀胱切除术的患者，随机分为全身麻醉组（GA）和全身-硬膜外联合麻醉组（GA+E）。GA组术后使用MORA镇痛，而GA+E组仅在麻醉诱导时使用少量MORA。主要观察指标为术后第3天CTC数量，次要指标包括术后即刻和1个月后的CTC数量及术后VAS评分。
统计分析：采用SPSS 26.0和GraphPad Prism 7软件进行数据分析，分类变量用频率或比例表示，连续变量用均值±标准差（SD）或中位数表示。两组间差异采用独立样本t检验或配对t检验，多组间差异采用重复测量方差分析，并进行Tukey事后检验。非正态分布数据采用Kruskal-Wallis检验。
结果与分析
MORA促进CTC形成：在血液转移模型中，MH组小鼠肺部转移瘤更严重，且CTC数量显著增加。在原位膀胱癌模型中，MH组小鼠膀胱肿瘤体积更大，肺转移也更为明显。皮下肿瘤模型进一步证实，MH显著增加了间质型CTC的数量和聚集趋势。
MORA诱导EMT过程：RNA测序和功能富集分析显示，MH处理显著增强了EMT相关通路的活性。F-actin染色和扫描电镜观察发现，MH处理使T24细胞呈现典型的间质型细胞形态。Western blot和免疫组化分析表明，MH降低了上皮标志物E-cadherin的表达，同时增加了间质标志物N-cadherin和Vimentin的表达。
Slug的关键作用：MH处理显著上调了Slug蛋白的表达，而Slug敲低逆转了MH诱导的细胞形态变化和迁移能力增强。Slug敲低的小鼠肿瘤生长显著受到抑制，且MH诱导的EMT过程被阻断。这表明Slug在MORA促进CTC形成中起到了关键作用。
总体结论
1、主要发现：MORA通过激活MOR/PI3K/AKT/Slug信号通路，促进了膀胱癌细胞的EMT过程和CTC形成，从而加速了肿瘤转移。
2、靶向EMT-CTC轴的重要性：针对MOR或PI3K/AKT/Slug信号通路开发新型辅助药物，可以在不影响镇痛效果的前提下抑制MORA的促肿瘤效应，从而改善患者预后。
3、未来研究方向：在MORA治疗过程中，可将EMT-CTC轴作为靶向干预策略，从而抑制膀胱癌患者的肿瘤转移或。此外，基于单细胞测序技术的CTC分子分析，有望为个性化治疗提供新的生物标志物。
完整脑图速看：
原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cac2.12408
文中使用的细胞系均来源于上海富衡生物科技有限公司，欢迎垂询。
原创作者：上海富衡生物科技有限公司
