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公司新闻
文献解读 | AFM：唾液酸化巨噬细胞纳米诱饵缓解心肌梗死中的炎症-活性氧（ROS）微环境并重塑内皮功能
点击次数：150发布时间：2025/11/17 11:13:04
心肌梗死（MI）发生后会引起局部心脏组织迅速启动一系列复杂且相互关联的病理生理反应，其中炎症在MI的进展中起着关键作用。免疫细胞会释放炎性细胞因子，引起活性氧（ROS）的大量生成，炎症与ROS之间形成恶性循环，进一步损害心肌细胞并破坏心肌微血管功能，加剧心肌缺血和坏死。植入式治疗方法（如水凝胶和心脏贴片）已在心肌梗死治疗中展现出显著疗效。然而，开胸手术作为高侵入性治疗手段，不仅会造成广泛组织损伤，还需依赖体外循环支持，对患者生理功能影响显著。在现阶段临床实践中，药物治疗仍是主要治疗手段，硝酸酯类药物常用来缓解急性心肌梗死症状，这类药物通过静脉注射或口服给药，但现有问题是：药物在循环系统中流速过快，难以在心脏部位有效滞留，导致药物利用率偏低。糖分子能够模拟细胞膜表面的糖萼结构，从而有效降低单核吞噬细胞系统的清除速率。近年来，基于糖与蛋白质相互作用的糖基化靶向策略，利用天然糖分子与细胞表面受体之间的高亲和力实现递送。由于糖链的空间位阻，糖基化修饰可能会影响功能基团的敏感性，进而影响载体的响应释放性能。因此，基于糖的纳米载体在多功能集成领域亟需取得重大突破。
2025年9月浙江大学和浙江大学医学院邵逸夫医院团队合作在《Advanced Functional Materials》（IF：19.0）发表了题为Sialylated Macrophage Nano-Decoys Mitigate Inflammatory-ROS Microenvironment and Reprogram Endothelial Function in Myocardial Infarction的研究文章。研究团队本开发了一种经N-乙酰神经氨酸（唾液酸，SA）修饰的ROS清除型聚氨酯纳米诱饵（PTSA），可通过便捷的静脉注射治疗MI。由于SA对巨噬细胞具有高亲和力，PTSA能更好地实现免疫伪装，避免被快速清除，从而在受损心肌组织中实现长期滞留。负载的尼可地尔（NIC）可响应ROS环境加速释放，进而清除ROS并减轻炎症反应在ROS清除与NIC释放的协同作用下，内皮细胞功能得以重编程，促进血管化进程。
PTSA与纳米诱饵（NDs）的合成及表征
研究人员采用两步聚合反应合成了含有不饱和双键和硫酮键的聚氨酯（PTSU）。通过巯基-烯点击反应将巯基丙酸接枝到PTSU上，得到PTSH。最终，通过偶联唾液酸（SA）制得PTSA。研究人员通过多个实验证实了SA的成功接枝，PTSA表现出更高的溶胀程度和亲水性，对所有类型氧化剂均表现出高效清除能力，尤其在较高浓度条件下。
PTSA的心脏靶向能力
研究人员体外实验发现，与RAW264.7小鼠单核巨噬细胞共培养，PTSA纳米诱饵更易被细胞内吞。然而，H9C2心肌细胞和人脐静脉内皮细胞（HUVECs）对PTSH纳米颗粒和PTSA纳米诱饵的摄取量无显著差异，这表明PTSA纳米诱饵对巨噬细胞具有特异性靶向作用。同时，研究人员采用小鼠静脉注射模型验证了SA修饰能显著增强NDs在心脏组织的富集与滞留。这些说明PTSA NDs能增强对受损心肌中浸润巨噬细胞的亲和力，从而改善纳米诱饵型PTSA NDs的心脏靶向能力。
PTSA的抗氧化与抗炎活性
研究人员考察了NIC@PTSA纳米诱饵对氧化应激损伤细胞的抗氧化活性。本研究采用过氧化氢（H₂O₂）刺激H9C2心肌细胞构建氧化应激损伤模型。实验结果显示，在2.5至50 μg/mL的浓度范围内，PTSA和NIC@PTSA纳米诱饵均未表现出细胞毒性。H₂O₂刺激后，心肌细胞内ROS水平显著升高。PTSA和NIC@PTSA组均显著降低了细胞内ROS水平。此外，得益于协同的ROS清除作用和NIC释放，NIC@PTSA在抗氧化应激方面表现出最显著的效果。
研究人员采用LPS和干扰素-γ（IFN-γ）诱导的RAW264.7巨噬细胞炎症模型，考察了NIC@PTSA纳米诱饵的体外抗炎潜力。LPS和IFN-γ刺激显著上调了细胞促炎因子（包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6））的表达，这些因子与巨噬细胞M1极化相关。NIC可轻微逆转促炎因子的表达，而NIC@PTSA则显著降低了这些因子的水平。相反，LPS和IFN-γ刺激抑制了抗炎因子白细胞介素-10（IL-10）的表达，而与NIC@PTSA共孵育后，IL-10表达显著上调。NIC@PTSA增强的抗炎活性可归因于PTSA增强的细胞摄取和ROS清除功能，以及NIC的响应释放，这些作用共同抑制了促炎介质的分泌。
NIC@PTSA重塑细胞功能
研究表明经NIC@PTSA NDs孵育的心肌细胞显著缓解了H₂O₂诱导的线粒体膜电位降低与ATP产量减少，相较于游离NIC与PTSA NDs，NIC@PTSA NDs能更有效保护ROS环境下心肌组织的线粒体功能。NIC@PTSA NDs还能有效保护Cx43，从而维持细胞间通讯。
研究人员采用构建了炎症-氧化应激循环模型，结果显示 NIC@PTSA纳米诱饵的抗氧化和抗炎联合治疗使细胞存活率显著提高（>95%），揭示了其在阻断炎症-氧化应激循环方面的巨大潜力。研究人员通过与人脐静脉内皮细胞（HUVECs）共培养来探究其细胞迁移能力，其中载药纳米诱饵NIC@PTSA组在伤口愈合实验中表现。又进一步通过Transwell实验验证HUVECs与不同物质共培养后的迁移能力，NIC@PTSA组细胞数达每视野342 ± 13个（图4H），为各组最高，该结果与伤口愈合实验结论相一致。内皮型一氧化氮合酶（eNOS）主要由内皮细胞表达，是维持血管稳态、抑制细胞凋亡、促进细胞增殖和血管生成的关键信号分子。与对照组相比，NIC@PTSA组细胞分泌的eNOS水平显著升高。除此之外，研究人员还测定了纳米诱饵（NDs）与人脐静脉内皮细胞（HUVECs）共孵育对细胞血管生成的影响。与对照组相比，NIC组、PTSA组和NIC@PTSA组的血管生成程度更高。其中，NIC@PTSA组的毛细血管网络结构最为密集。
NIC@PTSA体内治疗效果评估
为探究 NIC@PTSA NDs 在体内的治疗效果，研究人员在小鼠中建立了心肌梗死模型。结果表明，NIC、PTSA 和 NIC@PTSA 这三种治疗均减少了 M1 巨噬细胞，其中 NIC@PTSA 对 M2 巨噬细胞的增加作用最为显著。定量的 M2/M1 比值表明，NIC 组和 PTSA 组均能在一定程度上抑制炎症进程，而 NIC@PTSA 组的比值最高，因此其对炎症的调节效果最为有效。性。在建模后第 5 天，假手术组正常组织中的成熟完整血管表现出连续的信号表达。
为评估 NIC@PTSA 的体内治疗效果，在心肌损伤后 24 和 72 小时，通过尾静脉向心肌梗死模型小鼠静脉注射 NIC@PTSA。超声心动图结果显示，NIC@PTSA显著改善左心室射血分数和短轴缩短率。研究还发现，给予 NIC@PTSA NDs 能显著减小梗死面积并维持室间隔厚度，促进梗死交界区的血管新生。
总 结
综上所述，作者研究的纳米医学药物递送系统在保护心脏功能、逆转纤维化进程及促进血管新生方面具有显著优势，且展现出良好的应用前景。
该文献使用了尚恩生物 HUVEC-SV40细胞(人脐静脉内皮细胞永生化)（SNL-503），详细信息请戳官网https://www.sunncell.com.cn/！
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