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阿司匹林中的元素杂质；使用 Agilent 5110 ICP-OES 验证 USP <232>/<233> 和 ICH Q3D
点击次数：2907 发布时间：2020/8/31 21:36:05
前言 ：药品中的元素杂质可能有害，制药企业必须对其进行控制。元素污染源包 括原材料、生产过程以及包装和容器密封系统 (CCS)。 之前的美国药典 (USP) 方法 USP <231>（重金属限度检测）虽广泛用于痕 量金属检测，但并非定量方法，且无法提供有关污染物潜在毒性的充足信 息。为解决 USP <231> 的局限性，现开发了一种对药品中无机杂质进行定 量测定的新方法。方法中建议使用现有分析仪器。该方法与国际协调会议 (ICH, Q3D) 发布的人用药品技术要求指南保持一致 [1]。
USP 通则章节 <232>（元素杂质 ― 限值）[2] 和 <233> （元素杂质 ― 流程）[3] 规定了测定药品及其成分中元素 杂质的限值和流程。 USP<232> 元素杂质 ― 限值 ICH Q3D 和 USP<232> 章节均规定了药品中元素杂质的 目标分析物和每日允许暴露 (PDE) 限值，制药公司必须 遵守这些限量规定。 表 1 列出了根据不同给药途径规定的药品中元素杂质的 每日允许暴露 (PDE) 限值，同时列出了 USP/ICH 方法 中规定的每种元素的潜在毒性等级。USP<233> 元素杂质 ― 流程 USP 通则章节 <233> 建议使用 ICP-OES 或 ICP-MS 分 析药品及成分中的元素杂质。通则中规定了几种样品前 处理方法。对于待分析的药品，应当选择最合适的溶解 流程。溶解选项有： • 直接分析 • 在合适的水性溶剂（如水或稀酸）中稀释/溶解 • 在合适的有机溶剂中稀释/溶解 • 对于不可溶样品，使用密闭容器微波酸消解
用于制药应用的安捷伦 ICP-OES Agilent 5110 同步垂直双向观测 (SVDV) ICP-OES 是测 量散装原料（填充剂、粘合剂及其他赋形剂）中元素杂 质的理想之选，并可用于口服制剂成品 [4]。这款仪器 专为测量最具挑战性的样品而设计，包括以下部件： • 垂直炬管设计：检测范围更宽，只需极少的样品稀释 甚至无需样品稀释便可对复杂基质样品进行测试，总 溶解固体量高达 25% 的样品也能轻松应对 • Vista Chip II 检测器：具有宽波长覆盖范围的高速检 测器，能够在单次测量中测量 167–785 nm 的所有 波长，使用户能够选择无干扰的波长 • 快速分析。在不影响性能的前提下，5110 同步垂 直双向观测 (SVDV) ICP-OES 每 24 小时可测量最多 2500 个样品。5110 系统对于低产量及高产量实验室 均适用 • 可选择不同的背景校正技术：拟合背景校正 (FBC) 和 快速自动曲线拟合技术 (FACT)。FBC 可简化方法开 发并降低分析人员分析样品的复杂性。FACT 可校正 光谱干扰和复杂的背景结构 • 简便易用。直观的 Agilent ICP Expert 软件中附 带用于药物样品中元素杂质分析的预设方法（版 本 7.4 及更高版本）。该方法可满足 ICH-Q3D 和 USP<232>/<233> 的要求
本研究介绍了 USP <233>/ICH-Q3D 规定的分析流程和 验证研究。其中包括使用 Agilent 5110 SVDV ICP-OES 对阿司匹林样品中 24 种目标元素的分析。
实验部分： 仪器 采用具备智能光谱组合 (DSC) 功能的 Agilent 5110 SVDV ICP-OES 进行所有测量。DSC 能够在单次读数 中在整个波长范围内同时测量来自等离子体的水平和 垂直观测发射光。5110 ICP-OES 使用垂直取向的炬管 以及在 27 MHz 下运行的固态射频 (RF) 系统提供等离 子体，具有分析复杂样品所需的稳定性和可靠性。为保 持充分的用户灵活性，ICP-OES 可以在垂直双向观测 (VDV) 模式、专用垂直观测 (RV) 和专用水平观测 (AV) 模式下运行。 样品引入系统由 SeaSpray 雾化器、双通道旋流雾化室 和 1.8 mm 内径中心管炬管组成。采用 Agilent SPS 4 自动进样器进行样品引入。仪器操作参数如表 2 所示。
标样和样品前处理 J 值 最终药品中元素杂质的最大含量，用每日最大允许暴露 量 (PDE) 来表示。该限值考虑到药物产品中存在的元素 浓度以及推荐的药物每日最大剂量。 对于需要在分析前进行消解或用溶剂稀释的材料，必须 将 PDE 限值（以 µg/日表示）转化为制得试样中测得 的浓度限值（以 µg/L 表示）。将 PDE 乘以稀释倍数， 可计算出这一浓度。对所用的稀释倍数进行优化，使一 种或多种分析物处于仪器的分析范围内。 制得样品中的目标浓度值称为“J 值”，定义了该样品 中分析物的最大允许浓度限值，其中： J 值还可用于限定校准浓度和 QC 浓度。例如，校准 必须在 0.5 J 至 1.5 J 之间的浓度下进行。必须使用加 入 80% J 值 (0.8 J) 的样品证实检测能力（对于 USP <233> 所述的“限值”流程），还必须在 50% 至 150% J 值（即 0.5 J 和 1.5 J 之间）的浓度下进行加标回收 率测试。 标样前处理 使用市售 Agilent ICH Q3D/USP <233> 元素杂质试剂盒 中的多元素标样，配制含 0.5 J、1.0 J 和 1.5 J 各目标 分析物的校准标样。该试剂盒包含五种有证标准物质 (CRM)。每种 CRM 中包含一组按 ICH/USP 类别、化学 兼容性和相关规定浓度选择的元素（目标元素）[5]。 阿司匹林中每种分析物的 J 计算值（根据 3000 mg/日 的每日最大剂量）列于表 4 中。 用 Millipore 18.2 MΩ 纯水稀释多元素 CRM 标样。将所 有空白和标样与 10% HNO3 和 10% HCl 中的样品进行 基质匹配。 样品前处理 准确称取 1.0 g 左右阿司匹林样品加入硼硅酸盐玻璃管 中。使用 UltraWAVE 单反应室微波消解系统 (Milstone Inc., Shelton CT) 在 5 mL HNO3 和 1 mL HCl 中对样品
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