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公司新闻
H3K27me3去甲基化酶JMJD3与KLF4在体细胞重编程中协同调控转录的新机
点击次数：801发布时间：2020/10/15 10:45:21
10月8日，中国科学院广州生物医药与健康研究院秦宝明和Miguel A. Esteban课题组在Nature Communications杂志在线发表了题为“JMJD3 acts in tandem with KLF4 to facilitate reprogramming to pluripotency”的研究论文。
后续团队是以Vc为有力工具，对这两类重要的表观遗传调控酶家族开展了一系列探索，先后报道了JHDM1B、KDM3/4和TET1等对重编程的作用和机制，大大增进了人们对甲基化修饰在细胞命运维持和转变中的作用和机制的认知。同时，更多新的表观遗传机制在细胞命运转变中的机制有待发现。
作为个体发育和干细胞分化中最重要的组蛋白修饰之一，H3K27me3标记发育分化基因并抑制其表达，在基因组水平H3K27me3的动态变化是发育和分化得以有序进行的重要基础。体细胞重编程是发育和分化的逆向过程，H3K27me3势必经历逆向的时空变化。此外，相当一部分多能性以及上皮相关基因在初始成纤维细胞中都被H3K27me3修饰，这些基因的激活伴随H3K27me3去甲基化。因此团队推断，H3K27me3的去甲基化可能是重编程必需的限速环节。
在哺乳动物中，负责H3K27me3的去甲基化酶主要有UTX（即KDM6A）和JMJD3（即KDM6B），除了非常相似的去甲基化酶活性结构域，两者在结构和功能都存在显著差异。以往研究报道，UTX是重编程中众多多能性相关基因激活所必需的，而JMJD3则通过2种途径抑制重编程，即激活细胞衰老以及降解多能性相关因子PHF20。这2项研究都是在没有Vc的条件下开展的，团队于是提出问题：在Vc条件下，JMJD3和UTX对重编程发挥怎样的作用？
研究团队发现，UTX与报道一致，而JMJD3对重编程则有2方面相反的作用。一方面，在传代后期出现衰老特征的小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）中，与以往报道一致，JMJD3通过激活Ink4a/Arf抑制重编程，而且这一效应与重编程无关；另一方面，在传代早期年轻的MEF中，JMJD3提高重编程效率并且Vc能大大加强这一作用；在机制上，JMJD3被KLF4特异性地招募至上皮和多能性基因位点，并辅助KLF4激活这些基因。
进一步，团队还在多种其他KLF4介导的细胞命运转变中验证了JMJD3的这一作用模式。因此，研究对深入理解KLF4和JMJD3在相关发育、干细胞分化、生理和疾病条件下的复杂作用具有提示意义。
