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技术文章
Nature：双「模」合璧，小鼠和斑马鱼共树复明希望
点击次数：3992 发布时间：2019/9/10 8:47:16
美国华盛顿大学医学院的科学家成功地用斑马鱼细胞基因重编程再生了成年小鼠的视网膜细胞。他们的结果为人们有朝一日实现修复因外伤、青光眼和其他眼疾而受损的视网膜提供途径。
成年斑马鱼的视网膜可以再生
我们身体的许多组织，比如我们的皮肤，受伤是可以愈合的，因为它们含有干细胞，可以分化为修复受损组织所需的细胞类型。然而，我们的视网膜细胞缺乏这种再生能力。结果，视网膜的损伤常常导致永久性视力丧失。
然而，在斑马鱼身上却没有这种情况，因为它具有非凡的再生受损组织的能力，包括视网膜等神经组织。这可能是因为斑马鱼视网膜的 Müller 细胞含有一种基因能使它们再生细胞。当这些细胞感觉到视网膜受伤了，它们会启动这一称为 Ascl1 的基因。
该基因编码一种转录因子，可以影响许多其他基因的活性，因此对细胞功能有重大影响。在斑马鱼的情况下，激活 Ascl1 能将神经胶质干细胞转变成需要修复视网膜和恢复视力的所有类型细胞。
新的研究由华盛顿大学的 Tom Reh 教授所领导。科学家们想看一看是否能利用这个基因重编程成年小鼠中的 Müller 细胞。研究人员希望能促进哺乳动物视网膜中非自然发生的再生。他们的研究结果于 7 月 26 日在线发表在 Nature 上。第一作者是博士生 Nikolas Jorstad。
创造带有斑马鱼再生基因的小鼠
像人类一样，小鼠不能修复它们的视网膜。Jorstad 说为了组织他们的实验，团队从斑马鱼的再生调控中获得灵感。他们创造了一个小鼠，在它的 Müller 细胞有一个拷贝的 Ascl1 基因。然后用药物他莫昔芬（tamoxifen）注射启动该基因表达。
研究团队早期的成功结果已经表明当他们激活该基因，在神经元损伤后的小鼠视网膜中，Müller 细胞会分化成叫做中间神经元（interneuron）的视网膜细胞。这些细胞在视觉中起着至关重要的作用。它们接收并处理来自视网膜的光探测细胞、杆状细胞和视锥细胞的信号，并将这些信号传递给另一组细胞，这些细胞又将信息传递给大脑。
显微镜图片显示了视网膜中的 Müller 细胞和神经
阻断表观遗传调控能让成年小鼠视网膜再生
然而，在他们早先的研究中，研究人员发现激活这种基因只在出生后的头两周内起作用。再过些时间，小鼠就不能修复它们的视网膜了。Reh 说，最初他们以为另一个转录因子参与了。最后他们发现 Müller 细胞再生的关键基因被结合到染色体的分子所阻碍。这是一种细胞「锁定」基因以阻止它们被激活的方法。它是表观遗传调控的一种形式，控制着基因组的运作方式和时间。
在他们的新论文中，Reh 和他的同事们发现，使用药物阻断的表观遗传调控称为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，激活 Ascl1 允许成年小鼠的 Müller 细胞分化为功能性的。研究人员证明，这些新的中间神经元整合到现有的视网膜，建立与其它视网膜细胞的连接，并对光线检测视网膜细胞的信号反应正常。
环特生物眼部疾病模型介绍
斑马鱼是极典型的光照条件好，白昼活动并具较好视觉功能的热带鱼类型。斑马鱼的眼从受精后 11 小时开始发育（视神经原基出现），受精后 72 小时基本发育完全（可记录视网膜电图），受精后第 6 天便可完成与视功能相关的数个反应。斑马鱼已被提议作为一个有效的替代动物模型用于血管形成机制研究，包括基本的生理和病理研究。
杭州环特生物科技股份有限公司通过这一原理成功摸索出了斑马鱼眼部血管增生模型，通过在转基因血管绿色荧光斑马鱼品系斑马鱼观测眼部血管面积、眼组织病理学和 hif 基因的表达来筛选有效的抗血管活性物质。
原始出处：
Nikolas L. Jorstad， Matthew S. Wilken， William N. Grimes， et al. Stimulation of functional neuronal regeneration from Müller glia in adult mice. Nature (2017) doi：10.1038/nature23283.
原创作者：上海雅吉生物科技有限公司
