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分享蛋白部分降解新机制
点击次数：3727 发布时间：2018/6/7 10:01:30
蛋白质的泛素化降解作为一个重要的调控机制参与了细胞内的多种生命活动。在这个过程中，蛋白质本身会被加上一种叫做泛素（ubiquitin）的小分子修饰，形成泛素链，从而作为标签被蛋白酶体（proteasome）识别降解。
除了蛋白质的完全降解，人们发现有部分蛋白会通过泛素化-蛋白酶体系统发生部分降解，生成一种具有生物学功能的截短形式的蛋白质片段。其中最典型的例子是Ci/Gli家族的一类蛋白质，它们作为一种直接结合DNA的转录因子发挥作用，调节了与癌症密切相关的Hedgehog信号转导通路的活性。全长的Ci/Gli蛋白能激活Hedgehog通路，而截短的Ci/Gli蛋白则发挥相反的抑制功能。近年来，人们对于Ci/Gli蛋白的部分降解进行了大量的研究，但对于蛋白酶体选择实现部分降解的分子机制仍不清楚。
在这篇文章中，研究人员利用果蝇这种模式生物对Ci/Gli蛋白的部分降解机制进行了系统的研究。研究发现，虽然已有报道Ci蛋白会被Cul1-Slimb和Cul3-Hib两种不同的E3泛素连接酶（E3 ligase）识别，但形成的泛素链是不同的。Cul1-Slimb能在Ci蛋白上特异地形成一种K11连接形式的泛素链，这与传统的K48连接形式泛素链介导的降解是不同的。
研究人员进一步的研究发现，Ter94/p97蛋白复合物作为一种ATP水解酶（ATPase）也特异性参与了Ci蛋白的部分降解。Ter94/p97蛋白复合物能识别K11连接形式的泛素链，将K11泛素化的Ci选择投递至蛋白酶体，发生部分降解。
该发现首次揭示了Ter94/p97和K11连接形式的泛素链在蛋白质部分降解过程中发挥了重要的作用，也为Gli异常激活所导致的癌症治疗提供了潜在的药物靶点。
此外近期以色列理工学院的研究人员还发现了参与蛋白降解的某个酶的新功能。利用酵母细胞作为模式生物，研究人员证实特殊因子Cue1，不仅是蛋白质降解装置中一个组件的受体和激活子，还确保了给缺陷蛋白标记上降解分子标签。
研究人员证实Cue1因子的CUE结构域结合到了泛素链上。这些泛素链是单个的泛素分子通过特殊的组件而连接到一起，它们随后充当了蛋白质的降解信号。此外，研究人员发现，CUE结构域还直接影响了泛素链的长度：如果缺失CUE结构域，或是突变导致功能受限，泛素链的形成速度会减慢，长度变短。显然，CUE结构域稳定了这一泛素链，使得其他的泛素分子能够更容易被添加上。
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