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公司新闻
内质网定位的E3连接酶Hrd1能协同细胞膜TLR4受体，促进细菌感染导致的炎症反应
点击次数：1495发布时间：2019/9/9 16:07:01
9月2日，国际学术期刊Nature Microbiology在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）王红艳研究组的最新工作：“ER-localized Hrd1 ubiquitinates ａnd inactivates Usp15 to promote TLR4-induced inflammation during bacterial infection”。该研究揭示了内质网定位的E3泛素连接酶Hrd1通过招募去泛素化酶Usp15，特异性促进细菌感染中TLR4诱导的炎症反应，成为LPS或者盲肠穿刺诱导败血症休克的重要新靶点。
位于细胞表面的Toll样受体4（TLR4）对于细菌引起的NF-κB活化和炎症因子分泌非常关键，王红艳研究组前期鉴定一系列位于细胞膜的受体VEGFR-3、位于细胞浆的激酶STK4（又称MST1）和下游YAP、位于细胞核的TET3及RUNX1在抗细菌或病毒感染中的关键功能（Immunity 2014， J Clin Invest 2015， Cell Reports 2016 & 2019，JBC 2016）。但是至今很少有报道提出特定细胞器定位的关键分子能参与TLR4通路和巨噬细胞的抗细菌感染功能。
与经典的Hrd1参与内质网应激降解错误折叠蛋白的功能（即ERAD）不同，被泛素化的Usp15不被降解，而是失去Usp15去泛素化酶活性，不能对IκBα去泛素化，最后导致NF-κB的过度活化。在巨噬细胞中特异性地敲除Hrd1可以保护小鼠免于LPS或者盲肠穿刺诱导的败血症休克。这项工作不仅揭示Hrd1的新功能和Usp15翻译后修饰的新机制，而且有希望为Hrd1及Usp15相关疾病的治疗提供新的靶点。
王红艳研究组的博士生路瑶和邱颖为本文共同第一作者，她们通过对280多个E3泛素连接酶的筛选，鉴定出内质网定位的E3连接酶Hrd1能协同细胞膜TLR4受体，促进细菌感染导致的炎症反应。内质网（ER）是分布最广的细胞器，可以和细胞内多种细胞器接触传递信号等功能。研究人员证实内质网定位的Hrd1对TNF-α、TLR3、TLR9通路中IL-6的产生影响不显著，主要调控了TLR4诱导的炎症反应。作为E3泛素连接酶，Hrd1直接招募去泛素化酶Usp15，并对Usp15上第21位的赖氨酸残基进行K27型的泛素化修饰。
