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技术文章
CircFAT1通过促进STAT3活化促进肿瘤干细胞和免疫逃逸
点击次数：3829 发布时间：2021/7/30 11:11:40
肿瘤的干性和免疫逃逸密切相关，在肿瘤的发生和免疫治疗的抵抗中起着至关重要的作用。然而，人们对协调这种联系的潜在分子机制知之甚少。据报道，鳞状细胞癌(SCC)中环状RNA FAT1(CircFAT1)的升高通过促进STAT3的激活来统一和调节肿瘤干性与免疫逃避之间的正相关关系。CircFAT1基因敲除(KD)可减少体外SCC细胞的肿瘤球体形成和体内肿瘤的生长。生物信息学分析显示circfat1kd损伤肿瘤干细胞特征并激活肿瘤细胞固有免疫。机制上，circFAT1与细胞质中的STAT3结合，阻止了由SHP1介导的STAT3去磷酸化，并促进了STAT3的激活，从而抑制了stat1介导的转录。此外，circfat1kd通过促进CD8+细胞浸润到肿瘤微环境中，显著增强了PD1阻断免疫治疗。综上所述，结果表明circFAT1是肿瘤干细胞和抗肿瘤免疫的重要调节因子。
头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)起源于口腔、口咽、喉和下咽，是一种高度侵袭性的肿瘤。头颈部鳞状细胞癌侵袭性很强，经常转移到富含免疫细胞的颈部淋巴结。头颈部鳞状细胞癌患者在接受手术、放疗、化疗等常规治疗后，由于肿瘤fu发、转移、耐药等原因，5年生存率仍相对较低。众所周知，头颈部鳞状细胞癌具有低肿瘤浸润性淋巴细胞的免疫抑制肿瘤微环境。近年来，以PD1阻断为基础的免疫治疗联合化疗已被证实为fu发或转移性头颈部鳞状细胞癌的一线治疗方法。不幸的是，客观应答率仍然较低，在20%到30%的范围内，中位应答期相对较短，这表明HNSCC对PD1封锁具有抵抗力。
癌干性和免疫逃避已成为头颈部鳞状细胞癌发生、发展和转移的重要特征。越来越多的证据表明，肿瘤干细胞(cancer stem cells, CSCs)与HNSCC的发生、生长、转移、fu发和耐药有关。为了制定有效的靶向性策略，作者需要更好地理解控制CSC支持的分子和表观遗传机制。许多研究都集中在抑制调控通路上，这些调控通路对cscs的茎性和肿瘤遗传潜能至关重要。有趣的是，癌变被发现与肿瘤细胞固有的免疫抑制特征密切相关。众所周知，免疫在监视恶性细胞发生癌变、抑制肿瘤进展和转移方面起着至关重要的作用。在肿瘤的发展和生长过程中，CSCs必须发展出内在的机制来逃避免疫监视。头颈部鳞状细胞癌经常转移到颈部淋巴结，但不转移到其他器官，这些器官富含免疫细胞。由于分散的CSCs介导了转移，CSCs应该在本质上抵抗免疫细胞的杀伤，然后在淋巴结中生长。然而，关于癌症干性和免疫逃避是如何受到分子和表观遗传学调控的，我们知之甚少。
circRNA是一种新型的单链RNA，它与3 ’RNA和5 ’RNA共价连接形成一个闭合的连续环路。越来越多的证据表明，CircRNA可能调节多种生物过程，包括信号转导、生长和发育。虽然大多数circRNA的生物学功能尚不清楚，但有一些研究表明，circRNA调节肿瘤的发展和转移。在HNSCC中，一组CircRNA被发现明显失调。然而，这些CircRNA在HNSCC发生和发展中的功能作用还没有被探索。在此，作者分析了CircRNAs在HNSCC和配对的癌旁组织中的表达谱，发现CircFAT1在HNSCC中高表达。有趣的是，作者发现CircFAT1通过激活STAT3来控制肿瘤的干性和抗肿瘤免疫，为HNSCC中CSCs的免疫逃逸提供了重要的见解。
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来源：生物谷
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