鼻内纳米颗粒递送肽药物至脑部

一、技术难点
1. 沉积关：药物常难以沉积到嗅区
人类嗅上皮只占鼻腔总表面积的约 3%，可承载体积仅 25–200 μL，而鼻腔总容积约 6 cm³。绝大多数喷出的液滴落在呼吸区，要么被系统吸收，要么被清除 —— 也就是说，剂量大量被浪费，并未进入脑内通路。喷头角度、喷雾锥形、液滴 / 颗粒空气动力学粒径、动物或人的体位，都直接决定 “利用率”。
2. 黏液 - 纤毛清除关：停留时间以分钟计
鼻黏膜纤毛清除是主动排异机制，颗粒必须在极短时间内穿透黏液凝胶层而不被黏住。这形成了路线选择的两难：PEG 化 “黏液惰性” 颗粒穿透快，却停留短；壳聚糖、卡波姆等黏附型能延长滞留，却难以下沉到嗅区。同时鼻黏膜富含氨基肽酶、羧肽酶、蛋白酶，多肽在被摄取前就可能被降解。
3. 上皮屏障与转运关
跨嗅上皮有旁细胞（紧密连接）与跨细胞两条路，均受限制；颗粒还需被嗅感觉神经元、支持细胞或基底细胞摄取，再进入轴突或神经周围间隙。嗅上皮的 P - 糖蛋白等外排泵还会把已进入的载药 “泵出来”。
4. 轴突运输关：慢、量少、只到 “站”
进入嗅神经元后靠轴突运输上行，穿过筛板到达嗅球，速率慢、载量有限，通常需要数小时到数天的量级；到达嗅球后能否继续向前脑、脑干扩散，取决于脑脊液和间质流，而不是载体的设计。实测中，鼻内给 100 nm 级 PLA-PEG 纳米粒，信号最强的是嗅球与脑干，前脑明显偏低 —— 这就是 “递送到了，但送不远”。
5. 竞争通路关：系统吸收带走大部分剂量
呼吸区血供丰富，大量药物经此进入体循环，既降低脑内暴露，又带来全身副作用 。走嗅球通路、少走系统循环，可以换来更好的治疗窗。三叉神经通路虽然也是直达路径，但末端分布弥散、转运更慢，难以精确设计。
6. 载体与转化关
粒径、表面电荷、包封率、突释、聚集、喷雾 / 冻干过程中的稳定性，都会改变最终到达嗅球的剂量；鼻黏膜长期毒性、嗅功能损伤、纳米材料在 CNS 的最终归宿尚缺系统数据。更棘手的是种属放大：小鼠嗅区占比远高于人，小鼠 “优于注射” 的结论不能直接外推；FDA 现有指南主要覆盖鼻用局部制剂（pMDI、机械喷雾泵），对 “经鼻入脑” 的递送尚无专门路径，加上缺乏标准化生物分布定量方法（PET / 放射标记 / 荧光），使临床转化不确定性很高。
一句话总结：鼻 - 脑递送的瓶颈不在 “有没有通路”，而在 “沉积效率、黏液穿透、轴突载量、系统分流、种属放大” 这五重损耗的乘积

二、什么是“绳锯木断,水滴石穿”？
LionBio是一家美国初创公司，其自称 “The Nasal Peptide Company（鼻用多肽公司）”，技术来自哥伦比亚大学 Kam Leong（梁锦荣）实验室的聚合物纳米粒平台。公司以 600 万美元 pre-seed 轮（South Park Commons 领投）启动，成立 6 个月内已完成一项 PK 研究并签约生产商；团队包括前 Impel R&D 总监 Kelsey Slattery（VP Preclinical）、前 Impel CMO Stephen Shrewsbury（CMO）、前 Liquidia 的 Benjamin Maynor（VP CMC）。
商业逻辑很明确：CEO Robin Guo 认为 “多肽分子本身的创新已不是瓶颈，递送才是”。项目是鼻内给药的 GLP-1，用可生物降解纳米粒把多肽载入鼻用制剂，经嗅球通路进入中枢；在小鼠模型中，这条路径不仅比注射更有效，呕吐反应也更少。
除 GLP-1 外，管线还规划了胰岛素、催产素、食欲素 - A（orexin-A）、GHRH 的鼻用剂型。目前处于临床前阶段，以 “跟随颗粒走完五个阶段” 的交互方式解释机制。按标准鼻 - 脑路径，这五阶段通常是：鼻腔沉积 → 穿透黏液层 → 嗅上皮摄取 / 跨细胞转运 → 沿嗅神经元轴突穿过筛板进入嗅球 → 经脑脊液 / 间质流分布到更脑区。

三、北京元森凯德（YSKD）大小鼠鼻腔内定量给药器 / 鼻 - 脑递送器

把传统 “鼻腔滴注” 升级为 “定量雾化 + 提升定向沉积到嗅区” 的实验工具。动物保定在操作台上，该给药器可伸入小鼠鼻孔内，将精确定量的液体供试品以气溶胶形式送入鼻腔。单次给药剂量范围≤25 μL，单次给药精度 ≤0.5 μL。
部分用户案例：医学科学院生物工程研究所、‌毒物药物研究所、吉林大学艾滋病疫苗国家工程实验室‌、四川大学‌、哈佛大学‌、澳门大学‌、海尔施生物医药等。
应用范围:
①鼻-脑靶向递送研究 ②药剂学与鼻用制剂开发 ③药理毒理学与非临床安全性评价 ④黏膜免疫与鼻腔疫苗研究 ⑤基础生物递送机制研究

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来源：北京元森凯德生物技术有限公司