肝纤维化:从病因流行病学、关键细胞与分子机制到靶向治疗新进展

肝纤维化是慢性肝损伤后修复失衡的病理结果，可进展为肝硬化并引发门脉高压等严重并发症。2017年全球慢性肝病患者达15亿，主要病因包括非酒精性脂肪性肝病（60%）、乙肝（29%）、丙肝（9%）和酒精性肝病（2%）。随着乙肝发病率下降，肥胖和过量饮酒所致肝损伤日益成为肝纤维化主因。2023年全球疾病负担数据显示，肝硬化占疾病总负担的1.82%，年致死约120万人。因晚期肝硬化缺乏有效疗法，早期干预肝炎及纤维化进程至关重要。目前认为，肝纤维化始于损伤诱导的炎症反应，招募免疫细胞激活肝星状细胞（HSCs），导致细胞外基质（ECM）过度沉积与肝功能受损。

致病因素

肝纤维化可由HBV、HCV、NAFLD/NASH、酒精性肝病、代谢异常及胆汁淤积等多种因素引发，各自通过特异性机制驱动纤维化进程。HBV通过抑制TLR2-NF-κB通路削弱免疫应答，并激活巨噬细胞促进肝星状细胞（HSCs）活化；HCV则通过ROS-TGF-β轴诱导氧化损伤与纤维化；NAFLD/NASH因脂毒性超载导致肝细胞凋亡与再生失衡；代谢综合征及ALD亦通过代谢紊乱加剧肝损伤。此外，胆汁淤积引发导管反应，依赖肥大细胞浸润和TGF-β激活。遗传易感性（如PNPLA3、TM6SF2突变）及miRNA失调在“多次打击”模型中起关键作用。

症状表现

肝纤维化早期常无明显症状，部分患者仅表现为乏力、食欲减退或右上腹隐痛。随着病情进展，可出现腹胀、体重下降、肝区不适、轻度黄疸，以及肝掌、蜘蛛痣等慢性肝病体征。由于症状隐匿且缺乏特异性，多数患者在体检或疾病晚期才被发现。因此，对于乙肝/丙肝感染者、长期饮酒者、肥胖或代谢异常等高危人群，应定期进行肝功能、影像学或纤维化评估（如FibroScan），以实现早期识别与干预。

肝纤维化发生过程中的关键细胞与分子机制

肝纤维化是慢性肝损伤后修复失衡所致的病理过程，其核心在于肝星状细胞（HSCs）。在健康肝脏中，HSCs位于肝窦Disse间隙，呈静止状态，富含维生素A脂滴。当肝脏遭受病毒（HBV/HCV）、酒精、脂肪毒性或胆汁淤积等持续损伤时，受损肝细胞、活化的库普弗细胞及浸润的免疫细胞（如Th17、ILC、巨噬细胞）释放大量促炎与促纤维化因子，包括TGF-β、PDGF、IL-17、IL-33和活性氧（ROS）。这些信号激活HSCs，使其转化为肌成纤维细胞样表型：丧失维生素A脂滴，上调α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA），并大量合成I型和III型胶原等细胞外基质（ECM）。同时，HSCs经历代谢重编程（增强糖酵解与谷氨酰胺分解）、线粒体功能改变及NOX介导的氧化应激，进一步维持活化状态。此外，血管生成（VEGF）、铁过载及遗传易感性（如PNPLA3 I148M突变）也通过促进炎症或ECM沉积加剧纤维化。值得注意的是，若去除病因，活化HSC可发生凋亡或失活，ECM被基质金属蛋白酶（MMPs）降解，实现纤维化逆转，表明该过程具有动态可逆性。

肝纤维化中的关键信号通路

TGF-β信号通路是肝纤维化的核心驱动机制，通过Smad依赖（canonical）和非Smad（non-canonical）两条途径发挥作用。TGF-β与II型受体结合后磷酸化并激活I型受体，进而磷酸化Smad2/3，使其与Smad4形成复合物入核，启动促纤维化基因（如胶原I/III、TIMP1）转录。同时，TGF-β还可激活Wnt/β-catenin、MAPK、PI3K/Akt、mTOR及Rho GTPase等非Smad通路，协同促进肝星状细胞（HSCs）活化与ECM沉积。此外，Wnt通路在肝损伤中被激活，稳定β-catenin并促使其入核，增强纤维化反应；而Hedgehog（Hh）通路则通过配体结合PTCH1解除对SMO的抑制，使Gli转录因子活化，驱动HSC增殖与转分化。针对TGF-β、Wnt或Hh通路的抑制剂（如TSP-1拮抗剂、ICG-001、vismodegib等）在实验模型中显示出抗纤维化潜力，尤其当靶向递送至活化HSC时效果更显著。

肝纤维化治疗的分子靶点和治疗策略

当前肝纤维化的治疗策略主要围绕三大方向展开，旨在从病因、炎症和纤维化本身多层次干预疾病进程。

一、靶向肝脂代谢与氧化应激
该策略聚焦于改善肝脏脂肪堆积和代谢紊乱，尤其适用于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相关纤维化。代表性药物包括：乙酰辅酶A羧化酶（ACC）抑制剂firsocostat，可减少新生脂肪生成；硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）部分抑制剂aramchol，降低肝内甘油三酯；成纤维细胞生长因子（FGF）类似物如aldafermin（FGF19）和pegbelfermin（FGF21），改善脂肪变性和纤维化标志物；甲状腺激素受体β（THRβ）激动剂resmetirom，在III期临床试验中成功达到NASH缓解和纤维化改善双重终点，有望成为获批的NASH治疗药物；此外，法尼醇X受体（FXR）激动剂奥贝胆酸（OCA）和PPARα/δ双重激动剂elafibranor也显示出不同程度的抗纤维化效果。

二、靶向肝脏炎症与细胞死亡
此策略通过抑制免疫激活和肝细胞损伤阻断纤维化启动。新型抗体如抗CCL24单抗CM-101（IIa期显示肝纤维化减轻）和CB1受体拮抗抗体nimacimab，可调控趋化因子或内源性大麻素系统，抑制炎症反应。天然化合物如小檗碱和水飞蓟素因其多靶点抗炎、抗氧化特性，也在临床研究中显示出降低转氨酶、改善肝组织学的潜力。

三、直接靶向纤维化过程
该策略旨在抑制肌成纤维细胞活化或促进ECM降解。例如，抗Endoglin（CD105）抗体TRC105可干扰TGF-β信号；基因疗法BMS-986263通过脂质纳米颗粒递送siRNA沉默HSP47（胶原分子伴侣），显著改善晚期纤维化患者的组织学评分；细胞治疗方面，间充质干细胞（MSCs）通过免疫调节和旁分泌作用促进肝修复，在动物模型和早期临床试验中展现出安全性与疗效。

尽管目前尚无FDA或EMA批准的肝纤维化治疗药物，但多项候选疗法已展现显著潜力，如THRβ激动剂resmetirom在III期临床试验中成功达成NASH缓解与纤维化改善双重终点，有望成为获批药物。此外，靶向TGF-β、FXR、CCL24、HSP47等通路的小分子、抗体及基因疗法也正积极推进。菲恩生物聚焦肝纤维化研究，提供高纯度关键靶点蛋白、活化肝星状细胞标志物及配套ELISA试剂盒，支持机制解析、生物标志物验证与抗纤维化药物研发。

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来源：武汉菲恩生物科技有限公司