微生物所在病原菌调控宿主固有免疫研究中获进展

 中国科学院微生物研究所刘翠华研究团队致力于研究结核分枝杆菌等重要病原菌与宿主相互作用的分子机制，继2015年3月初以封面故事在免疫学杂志Nature Immunology 上发表有关“结核分枝杆菌分泌的效应蛋白PtpA利用泛素分子抑制宿主固有免疫的新机制”这一重要研究结果后 （Nature Immunology, 2015, 16：237-245.），该团队针对结核分枝杆菌效应蛋白Mce3E调控宿主固有免疫方面的研究又获新进展，The Journal of Immunology 于近日在线发表了相关研究结果。该研究揭示了结核分枝杆菌的Mce3E蛋白以一种独特的“空间调控”模式在巨噬细胞中抑制固有免疫信号通路的新机制。

　　近年来，不断涌现和扩散的耐药结核病例给全球人口健康、经济发展和社会稳定带来了极大影响。由于目前可有效治疗耐药结核病的药物种类非常有限，迫切需要探寻新的抗结核药靶。结核病的病原菌结核分枝杆菌（M. tuberculosis, Mtb） 作为一种典型的胞内菌可逃逸机体免疫系统的监视和清除而得以在宿主巨噬细胞中长期存活，但其确切的分子机制尚未完全明确。

　　很多病原菌可通过分泌效应蛋白干扰或调控宿主中某些关键蛋白分子的修饰（如泛素化和磷酸化等），进而有效地干扰宿主细胞的功能，并最终促进病原菌在宿主细胞中的存活。目前有关Mtb分泌的效应蛋白调控宿主细胞功能的研究仅涉及该领域的冰山一角，还有许多问题尚待解答。例如，Mtb分泌的效应蛋白可调控宿主细胞的何种功能？它们涉及哪些关键信号通路及宿主互作蛋白分子？它们与宿主蛋白分子互作的生化机制如何？针对这一系列问题的深入研究无疑将有助于更好地理解结核病的发病机制并为其防治奠定理论基础。

　　Mtb基因组中共有四个mce（mammalian cell entry）操纵子（mce1-4），其编码的蛋白组成一大类Mce家族。由于Mce家族蛋白可特异性地结合小分子化合物，并且它们在人基因组中无同源基因，因而是一种理想的潜在药靶。以往研究提示mce3操纵子可能在结核分枝杆菌的致病过程中起重要作用，但该操纵子编码的单个蛋白分子的确切功能尚不清楚。在研究员刘翠华的指导下，该课题组的硕士研究生李杰等综合应用分子微生物学、生物化学与分子生物学、细胞生物学和免疫学等方法和技术研究结核分枝杆菌Mce3E对宿主固有免疫的调控作用及机制。揭示了结核分枝杆菌mce3操纵子编码的Mce3E蛋白可通过抑制细胞外信号调节激酶Erk1/2的磷酸化及相关的固有免疫信号通路，进而促进分枝杆菌在巨噬细胞内的存活。在感染过程中，Mce3E可被分泌至巨噬细胞中。一方面，Mce3E可通过其DEF模序（一种特异性结合Erk1/2等MAPK分子的模序）与MEK1竞争性地结合Erk1/2分子，从而抑制MEK1对Erk1/2的的磷酸化作用；而另一方面，Mce3E还特异性地定位在宿主细胞的内质网，并通过结合磷酸化的Erk1/2分子（p-Erk1/2）而将其滞留在内质网而抑制其入核，从而加强对Erk1/2信号通路的抑制作用（请见附图）。这些新的研究成果有助于进一步阐明结核分枝杆菌潜伏感染及致病的分子机制，同时还为基于Mce3E-Erk1/2互作界面的抗结核药物设计提供了新靶点。

　　刘翠华课题组的硕士研究生李杰为该文章的第一作者，刘翠华为该文的通讯作者。该研究得到了国家科技部“973”计划、国家自然科学基金项目、国家“十二五”传染病重大专项和中科院重点部署项目的资助，在中国科学院微生物研究所完成。