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真空冷冻干燥技术的现状和发展

点击次数：2210 发布时间：2012/7/30 18:47:50

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[摘要] 真空冷冻干燥技术包括冻干工艺和冻干设备两个方面。介绍了冻干工艺中处方和冻干工艺曲线的发展现状和趋势，并从制冷系统、控制系统和整合的冻干生产线三个方面分析了冻干设备的发展。

[关键词] 真空冷冻干燥技术；冻干工艺；冻干设备

1 引言

真空冷冻干燥，简称冻干，是指将含水物料冷冻呈固体，在低温低压条件下利用水的升华性能，使物料低温脱水而达到干燥目的的一种干燥方法^[1]。经真空冷冻干燥后的物料，其物理、化学和生物状态基本不变，物质中的营养成分损失很小，结构呈多孔状，其体积与干燥前基本相同，具有理想的速溶性和快速复水性，因此冷冻干燥技术被广泛应用于生物工程、医药工业、食品工业等众多行业。在整个冻干流程中，冻干工艺是最为关键的工艺，冻干机是最为关键的核心设备，所以，做好冻干制品的关键集中体现在冻干工艺和冻干机技术。

2 真空冷冻干燥技术

2.1 冻干技术的特点及应用范围

冻干技术与其他干燥方法相比有许多优点^[1]。

（1）物料在低温低压下进行干燥，由于低温，可避免药品中热敏成份分解变质，同时由于低压缺氧，又可使物料中的易氧化成分不致氧化变质，尤其适于热敏性高、极易氧化的物料，如蛋白质，微生物之类不会发生变性或失去生物活力。

（2）由于物料在升华脱水前先经冻结，形成稳定“骨架”，干燥后保持原形，不会出现收缩现象，且内部呈疏松多孔的海绵结构。

（3）脱水彻底，干燥时能排除95%～99%左右的水分，干燥后可在常温下长期保存，并且因重量轻而便于运输。

（4）复水性极好, 冻干制品能迅速吸水复原，其色泽、品质与鲜品基本相同。

真空冷冻干燥的主要缺点包括以下几个方面：

（1）由于溶剂不能随意选择，所以对于制备某种特殊的晶型存在困难。

（2）产品复溶必须使用无菌液，且某些产品复溶时可能会出现混浊现象。

（3）设备的投资和运转费用高，能耗大，冻干过程时间长（典型的冻干周期至少需要20h以上），产品成本高。

2.2 冻干技术的历史

冻干技术最早出现在1911年，随着真空泵和制冷机的出现，有人将冷冻和干燥两种方法结合起来，用于生物体的脱水，并逐渐提出了冷冻干燥的概念。1919年Shackell试验用冷冻干燥的方法保存菌种、病毒和血清取得了较好的效果，从此冻干技术得到实际的应用。在第二次世界大战期间，由于需要大量的人体血浆和抗生素，开始出现大型的冻干设备以解决药品的稳定性和运输问题，从此，冻干技术迅速兴起。近年来，由于电子计算机和传感测量技术在冷冻干燥过程中的应用，更促进了该技术的飞速发展，目前已加入现代高新技术领域的行列。

3 冻干工艺的发展现状和趋势

一个好的冻干工艺应是个性化的，具有产品质量稳定、时间短、能耗低、冻干周期可控、可验证的特征。决定冻干工艺的因素主要有两个：处方和冻干工艺曲线。处方包括活性成分、赋形剂、保护剂、工艺用水等，一个优良的处方可以减少冻干过程对药品活性的影响，增加药品的储存周期，可以保证冻干的顺利进行。但是，不同产品，如生物制品和药品的冻干工艺比较复杂，特别是处方的研究各国之间、各公司之间都是相互保密，公布出来的往往是些常识性的配方。

冻干工艺曲线参数包括搁板的温度、冷凝器的温度、冻干箱的真空度、制品过冷的程度、结晶的程度、崩解温度、溶液的共晶点、共熔点等。优化冻干工艺曲线就是找到最佳的参数组合。目前国内外对冻干工艺的研究主要集中在冻干过程中对晶核形成和晶体成长进行控制，以及使整个冻干过程置于严格控制之下，用科学的，可量化的，准确的方式和标准来确定冻干终点判定两个方面的研究^[1]。

例如找到冷冻干燥过程中物料预冻速率，通过对预冻速率的控制，可以在所有样品范围内对晶体的形成进行控制，而良好的晶体结构可以使得冻干过程尤其是第一阶段升华的时间大大缩短，从而提高冻干效率。

冻干终点的判定对于产品的质量（尤其是制品残余水分）有着很大的影响，目前国内大部分厂家还是依靠经验或者手动方法（如压力升法）来判断冻干是否结束，这将带来很大的风险。而国外出现了专业化的公司，专门从事不同产品冻干曲线的研究，一些大的药厂和专业公司在冻干过程中引入PAT（过程分析控制）技术，在冻干过程中采用相关仪器，如低温生物显微镜和扫描电镜，来检测可被量化的参数以帮助操作人员来判断冻干是否结束，这样做可以提高冻干质量，增强对冻干过程的可控性，缩短冻干时间。

4 冻干设备的发展现状和趋势

冻干机按用途不同划分类型，有实验用冻干机和生产用冻干机；按干燥搁板面积大小划分类型，有小、中、大三种（冻干面积在1m²以下的为小型、1~10m²为中型、10~50m² 为大型）；按冻结方式划分，有冻干合一型和冻干分离型；按作业方式划分有间歇式、半连续式和连续式；按干燥仓形状划分，有方形、圆型和隧道式；按自动化程度划分，有手动型、半自动型和全自动型^[2]。冷冻干燥机主要由控制系统、真空系统、制冷系统、循环系统组成；药用冷冻干燥机除以上组成部分外，还有隔离系统、液压系统、在位清洗系统CIP（Clean in place ）和在位灭菌系统SIP（Sterilization in place）等^[3]。下面主要介绍制冷系统、控制系统和冻干生产线的发展现状和趋势。

4.1 制冷系统的发展现状和趋势

4.1.1 制冷系统的分类

制冷系统是提供制品预冻，捕获水蒸气所需冷源的重要部件，并且运行时间贯穿于冻干全过程，按照不同的制冷方式和达到的冷阱温度的不同划分类型，有单机单级，双机双级，双机复叠和液氮制冷系统。双级压缩机可以通过产品温度的需求自动调整运行状况，从而达到最佳工况，可以更好地保证产品质量同时也可节约能源。液氮制冷系统不仅降低了电能的需求，同时也节省了设备维护费用，并可以暂时应付停电等突发情况, 且噪声小、占地面积小、温度可控制。

4.1.2 制冷系统发展

近几年国产冻干机的制冷压缩机基本从国外采购，一般采用德国、意大利品牌，性能良好，但是通过国际采购得到的制冷压缩机最小功率为5 匹（从5匹到35匹）并不适合生产1m²以下实验型冻干机，所以国内实验型冷冻干燥机生产厂家一般采用国产制冷机组，存在着能耗大、匹配不良的问题。目前，部分厂家采用复叠式低温制冷系统，利用两台进口单级压缩机组成复叠制冷方式，具有更高的稳定性和性能^[4]。

液氮冷冻系统（Liquid Nitrogen System，LN2）是利用液氮做冷源给系统进行制冷的一种冻干机。空气中含有78%氮气，它的制取较为方便，是取之不尽的一种环保能源，在现代工业领域的应用非常广泛，目前国内将液氮冷冻系统应用于生产的厂家有上海东富龙。LN2制冷的优点有：

（1）制冷系统可靠性高，稳定性好，噪音低。

（2）极限温度低，制冷量大，特别适用含有机溶媒的产品冻干。

（3）制冷速度快，冷却能力高。

（4）耗电省，维修简单，经济性好。

（5）回收的氮气可以再利用，不污染空气^[5]。

但是一些不足之处制约着LN2的大规模应用，例如液氮的填充网点少，目前来说成本也较高。但是随着相关技术的进一步发展和不断的改进，这种高效环保的制冷方式应用会越来越广泛。

4.2 控制系统的发展现状和趋势

冻干过程的控制是实现《GMP》标准的关键指标，全自动控制系统的实现可以使冻干机产品冻干具有很好的重演性，提高冻干机的稳定性和产品的质量。目前控制系统的发展主要在以下几个方面：（1）提供多级操作权限；（2）提供完整的自动或手动控制；（3）提供SIP、CIP、除霜等自动控制；（4）提供完善的自动周期编辑及调用；（5）提供多种实时及历史数据查询，提供批次记录及查询；（6）提供多用户操作记录及查询；（7）提供多种报警及事件记录；（8）满足FDA 21CFR Part11的要求，具有电子签名等^[5]。

目前，丹麦Atlas公司、日本共和真空株式会社和东京理化器械株式会社, 都是全球比较具影响力的冻干设备生产企业。丹麦是冻干设备出口量最多的国家，其中Atlas公司生产的冻干机类型齐全、结构合理、自动化程度高、能源消耗低，主要技术指标均居全球领先地位。东京理化器械株式会社产品安全功能强，具有漏电、电流过高保护器、冷冻机保护回路、控制面板自我诊断功能；自动化程度高，带有计时功能，可显示真空泵累计运转时间、冷冻干燥时间，便于确认真空泵油的更换时间；细节考虑周到，具有真空解除功能，运转结束后可自动释放真空，进气口带有0.2µm过滤装置，防止杂物进入污染样品。目前国内的冻干设备生产厂家在控制系统方面已经接近国际先进水平，较具代表性的厂家有上海东富龙，北京天利，北京速原，上海远东。

4.3 整合的冻干生产线

在冻干产品的制作流程中，每一个操作过程中产生的错误都有可能导致产品的污染，一些手动或机械的操作在无菌操作过程中存在很大的污染风险。为了使冻干产品更好的符合《GMP》的要求，以及尽可能的减少洁净间内的操作人员，从而产生更好的无菌安全性，目前冻干设备出现了自动化和隔离化两个趋势。冻干设备的CIP和SIP以及整合的冻干生产线技术应运而生。

所谓整合的冻干生产线，是包括冻干机以及与之配套的自动进出料系统（分为固定式和移动式），转运系统（层流转运车，缓冲车，流水线），隔离系统，以及从西林瓶清洗到灭菌分装，半压塞和轧盖，检重装置。整合的冻干生产线的提供，使整个冻干生产的自动化程度大为提高，可重复性和可控性也大大提高。更重要的是，由于操作人员的减少，无菌控制更加完美，更好地保证了产品无菌要求，特殊产品生产时的人员保护也更加安全^[6]。整合冻干生产线所占比例，美国约占到60%、欧洲约占到30%、日本约占到10%。

目前，国外能够进行整合冻干生产的企业并不多，有爱德华公司，HULL，STERIS等，国内有上海东富龙公司。

5 结论

随着真空冷冻干燥技术的迅速发展和人们生活水平的日益提高，冻干技术的应用范围越来越广，前景非常好，但是也存在冻干设备的投资和运转费用高，冻干过程时间长和冻干工艺复杂等缺点。所以，只有充分了解国内外冻干工艺和冻干设备的研究现状，及时跟进国际先进技术的发展，才能比较经济地做出高质量的冻干产品。

[参考文献]

[1] 姚静，张自强．药物冻干制剂技术的设计及应用 [M]．中国医药科技出版社，2009：2-3

[2] 关柏鹤．食品真空冷冻干燥技术应用状况与发展前景分析 [J]．肉类工业，20010，2：32

[3] 姚明春．药用冷冻干燥机未来需要解决的问题 [J]．医疗器械，2011，2：44

[4] 史伟勤，楼唯，张金妹．新一代实验型真空冷冻干燥机的开发 [J]．干燥技术与设备，2010，6：17-18

[5] 殷杰．新型液氮真空冷冻干燥机的组成及特点 [J]．中国制药装备，2008，8：34-35

[6] 唐晋滨．国际上冷冻干燥工艺及设备的最新发展趋势 [J]．机电信息，2004，15：27-28

原创作者：郑州宏朗仪器设备有限公司

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