Toll样受体负调控新机制

文章来源于科学网

欢迎致电北京方程生物索取elisa检测试剂盒实验信息

Toll-like receptor（TLR）是免疫系统中的一类重要分子，参与了非特异性免疫（天然免疫），也是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁。研究证明TLR的严格调控包含了多个信号途径，这对于机体巨噬细胞对病原体作出炎症应答调控具有重要意义。

 

比如TLR能激活Notch途径，后者是进化中高度保守的信号转导通路, 其调控细胞增殖、分化和凋亡的功能涉及几乎所有组织和器官。之前的研究还发现Notch信号通路在免疫系统的发育和功能方面也扮演了重要角色，但是Notch信号完整通路是否能调控TLR信号途径，来控制炎症应答，这一点科学家们还并不清楚。

 

在这篇文章中，研究人员通过实验，证明TLR配基刺激能正调控Notch1和Notch2在巨噬细胞中的表达，Notch表达靶向的基因：Hes1和 Hes5，在巨噬细胞中也可以由LPS诱导激活，这说明TLR4信号能增强Notch途径的活性。

 

而且更重要的是，Notch1（NICD1）和Notch2（NICD2）活性形式的过量表达，会抑制TLR4开启的炎症细胞因子（比如TNF-α 和IL-6）的生成，并且促进抗炎症细胞因子IL-10的生成。

 

除此之外，NICD1和NICD2还能抑制TLR激活ERK磷酸化，这是Notch介导的TLR4激活炎症细胞因子生成，不可或缺的组成部分，Notch信号途径也能抑制NF-κB 转录活性。

 

这些研究数据表明Notch信号能负调控TLR激活的炎症应答，从而揭示出TLR途径通过Notch途径介导的一种负调控新机制。

 

曹雪涛教授研究组多年来在免疫学领域取得了各种重要成果，除了免疫学领域，他们在癌症与miRNA研究方面也取得了不少进展，比如去年他们通过深度测序技术进行人正常肝脏、病毒性肝炎肝脏、肝硬化肝脏和人肝癌microRNA组学分析，发现了microRNA-199表达高低与肝癌患者预后密切相关，证明microRNA-199能够靶向抑制促肝癌激酶分子PAK4而显著抑制肝癌生长，从而为肝癌的预防判断与生物治疗提供了新的潜在靶标。

 

研究人员先通过深度测序技术首次获得了人正常肝脏、病毒性肝炎肝脏、肝硬化肝脏和人肝癌组织的microRNA组数据，了解到肝癌与正常肝脏microRNA的差别，通过4个独立的肝癌患者临床队列分析，发现人正常肝脏高丰度表达的microRNA-199在人肝癌中普遍性显著降低，并且microRNA-199的低表达与肝癌患者的生存期降低显著相关。进一步发现肝癌组织中组蛋白甲基化改变导致了microRNA-199表达降低，microRNA-199能够靶向抑制PAK4进而抑制下游的ERK信号通路，从而抑制了肝癌细胞的生长。通过肝靶向性腺相关病毒载体介导的microRNA-199基因治疗，显著延长了肝癌裸鼠生存期。由此证明microRNA-199是肝癌预防判断与治疗新的潜在靶标，为肝癌生物治疗提出了新方法。

 

文章的通讯作者是第二军医大学曹雪涛院士以及李楠教授，曹雪涛教授05年当选中国工程院院士，主要从事肿瘤免疫治疗和分子免疫学方面的研究，以通讯作者在Nature Immunology、Immunity、Blood、J Immunol，Cancer Res, J Biol Chem等SCI收录的国外知名杂志上发表论文上百篇。