遗传性疾病的惊人发现

人类基因组包含大约20,000个蛋白质编码基因。令人惊讶的是，只有一毫米长的秀丽隐杆线虫（C. elegans），拥有几乎跟人类相同数量的基因，但却与人类的生物复杂性不同。这是因为人类能够更好地发挥其遗传潜力，首先通过修改基因产物，其次通过使用具有不同功能的相同基因。

这需要高度的调控，因为身体的每个细胞都含有相同的遗传信息。科学家估计，人类基因组中大约有40%致力于基因调控。然而，目前尚不清楚它是如何确保“哪个调控因子影响——或不影响哪个基因”。

TAD——拓扑相关结构域，在这方面发挥了关键作用：TAD是DNA片段，在其中DNA形成了包含组蛋白、调节蛋白和转录因子的大型三维结构。每个TAD包含一个或多个基因连同其所有的调控元件。它们的结构在进化上是保守的，可能存在于不同的细胞类型以及各种物种中。一段TAD内的调控元件只能在“它们”的TAD中起作用；相反，在邻近TAD中的基因不受它们的影响。一个TAD与另一个的分离是如何实现的，还有待于证明，但有越来越多的证据表明，所谓的边界元件可阻止TAD之间的联系。

最近研究人员，根据三种不同的人类遗传性疾病，调查了TAD在疾病发生关联中的重要性。他们发现，变化——特别是在TAD界限的变化，可以导致基因调控的重大障碍，引发有关的疾病。研究结果表明，由于这种更高级别的基因组架构，疾病可能不仅是由编码基因本身变化引起的，而且也可能由远离那些基因的非编码区变化引起。

在他们的研究中，研究人员集中在三种不同的罕见疾病，这些疾病影响手和脚的骨骼。短指症——手指和脚趾的遗传性缩短；多趾畸形——患者长出额外的手指或脚趾；并趾患者——几个手指或脚趾融合在一起。所有这三种疾病都有遗传因素，并出现在胚胎发育过程中。

研究人员发现，这三种疾病是由于基因组中的不同结构变化引起的，如缺失、重复或倒置。在一段缺失中，大段的DNA缺失；在重置情况下，DNA片段增加了一倍；在倒置情况下，大段DNA序列是翻转的。这些变化可通过改变或删除TAD边界而破坏有关区域的TADS结构。

研究人员解释说：“基因组的结构变化是遗传病的一个常见原因。因此，确定这些疾病的诊断标准，就包括搜索这样的变化。然而，所发现的变化往往是难以解释的，而且它们是否真的就是疾病的根本原因，也不清楚。”因此，研究人员将在人类疾病中发现的遗传变化转移到小鼠基因组。为此，他们使用了一种改良的CRISPR/Cas技术。这可让他们在很短的时间内，在小鼠基因组中诱导较大的结构变化。他表示：“我们的研究结果证明，这些人类疾病是由基因组的变化引起的：基因组发生改变的小鼠，表现出与患者相同的症状。”

直到现在，科学家们一直认为，基因功能的缺失，肯定是由基因本身或基因组调控单位的变化引起的，所谓的增强子，控制着基因的活性。然而，这项研究的结果表明，一个基因的环境，对距离几百万个碱基远的一个基因的正常功能，也有极大的影响。

研究人员解释说：“DNA可以被想象成一个长螺纹，被一堵墙分成不同的部分或TAD。一个片段中的所有元件——基因、调控因子、转录因子、聚合酶等等，可以自由地相互作用。墙壁将这些片段分离，并保护他们不受邻近活动的影响。然而，个别墙壁可能被结构变化拆除或移位。反过来，这会改变TAD，突然之间，通常严格分开的元件之间能够相互作用。因此，基因可能被误调控，例如，导致我们一直在研究的畸形。“因此，这项研究对基因组变化引起疾病的机制，提出了新的见解。