MSC体内致瘤

一、MSC体内致瘤

不仅体外培养中发现MSC向肿瘤细胞转化，生物体内MSC移植也发现有致瘤现象。Tolar等用荧光素酶基因标记成年小鼠MSC，通过体内生物成像系统观察到一些高表达荧光虫素酶的小鼠死亡，而所有存活下来的小鼠肺中发生肉瘤，甚至有两只小鼠还在骨端产生肉瘤。MSC来源的肉瘤细胞还能引起二次致瘤，深入研究揭示肿瘤的发生是因为移植前MSC已经发生转化。直接培养来自两个品系BALB/c和C57BL/6小鼠骨髓的原代MSC，几代后显示遗传学畸变，这种转化既不是种系特异性的，也非偶发事件，转化后的MSC能诱发肉瘤的产生。Zhou等也在体外观察到培养的小鼠MSC能快速并自发转化为恶性癌细胞，这不是由于鼠品系的原因，也不是因为胎牛血清的影响。核型分析显示转化的小鼠MSC染色体数量增加，在第3代培养细胞就出现多种着丝粒融合，这与失去接触抑制结果相一致。这些转化细胞在肌注裸鼠或静脉注射SCID小鼠后，形成侵袭性软组织肉瘤，在肺中产生结节，最终导致肿瘤克隆。

衰老是肿瘤发生的重要危险因素，外周血和骨髓来源的MSC能在机体内长期存活，自我更新时必涉及遗传物质的反复复制，这增加了遗传突变几率，成为CSC的候选细胞，使MSC相较于其他细胞类型更易转化。老龄C57BL/6小鼠高发纤维肉瘤，鉴于此，Li等从转GFP基因小鼠骨髓分离MSC，尾静脉注入幼龄C57BL/6小鼠，长期观察后（18周至24个月）发现，老龄鼠产生的纤维肉瘤源于移植的MSC。进一步研究显示，随着体外培养时间的延长，MSC发生自发转化，并伴随基因表达改变和p53突变。转化后的MSC能直接导致肿瘤发生，在肿瘤脉管和脂肪组织，移植的转化MSC能被募集到宿主骨髓来源的细胞周围，发生融合，融合可导致良性表型。未融合的转化MSC则扮演着肿瘤干细胞的角色，能反复致瘤。这些结果提示MSC可能在一些肿瘤发生中起关键作用，通过与宿主细胞融合恢复良性表型，从而提供调节肿瘤细胞活性的一种机制。

二、肿瘤组织募集MSC

MSC与肿瘤存在着相互影响，肿瘤组织也能募集MSC。Klop等在4T1乳腺癌小鼠移植模型研究中发现，经单侧放射线照射24h后，静脉注入MSC，48h后放射线照射侧的肿瘤中植入的MSC量比未照射的对侧肿瘤高34%，位于照射侧肿瘤组织的MSC，趋化因子受体CCR2表达上调，而抑制 CCR2将导致外源 MSC迁移减少。体外迁移实验显示，与未经照射的4T1乳腺癌细胞株相比，经放射线照射的4T1细胞迁移的MSC要高50%－－80%。此外，经放射线照射的4T1细胞增强了细胞因子的表达，如TGFβ，VEGF，PDGF-BB等。这些结果提示临床应用低剂量的放射线治疗可增加MSC向肿瘤微环境的趋向性。

成体干细胞的一个重要信号转导途径是 Wnt通路，研究揭示Wnt信号涉及人MSC的迁移/侵袭能力的控制，这与Wnt通路诱导上皮间质转变（EMT）相关。此外，人MSC的趋化能力与致炎细胞因子有关，例如 TGF-β1，IL-1β 和TNF-α 等。MSC趋至肿瘤组织，这与肿瘤细胞分泌的一些因子相关。乳腺癌研究中揭示，肿瘤患者血清中单核细胞趋化蛋白（monocytechemotacticprotein-1，MCP-1）水平显著高于同龄健康人，肿瘤细胞通过分泌MCP-1，刺激MSC迁移至肿瘤组织，MCP-1抗体存在使迁移至肿瘤的MSC减少37%－－42%。

原创作者：上海一研生物科技有限公司