不易产生耐药的抗癌药物

对原有的抗癌药物进行结构改造，使其对耐药肿瘤也有良好的抑制作用是目前对抗临床耐药肿瘤的重要方式之一。WP74是4位氧上联上一个苄基的阿霉素衍生物，对Pgp和MRP1过度表达的肿瘤细胞都有很强的细胞毒作用。与阿霉素和柔红霉素相比，另一个具有高脂溶性的蒽环类抗癌药idarubicin对MDR肿瘤细胞有强的细胞毒作用。WP74和idarubicin都不是MDR转运蛋白的底物。

对紫杉烷类化合物进行结构改造，发现紫杉醇的吡唑啉衍生物对MDR阳性细胞抑制作用要强于紫杉醇本身，在其C-3位上加入二氟甲基后发现对MDR肿瘤细胞的细胞毒性增加。能够与微管结合的茚满酮类化合物indanocine能够选择性诱导耐药肿瘤细胞发生凋亡，对敏感以及正常非增生细胞作用却较弱，对其机制研究发现它能与秋水仙素结合位点处的微管蛋白结合，抑制微管蛋白的聚合并干扰分裂期细胞的有丝分裂。laulimalide和isolaulimalide具有和紫杉醇相似的药理作用，但是对Pgp阳性表达的肿瘤有很强的抑制作用，似乎不是Pgp的底物，也具有很好的应用前景。

尽管很多临床上不可替代的抗癌药物是耐药蛋白的底物，但是设法增加药物摄入也能使细胞内药物浓度增加。可行的方法之一就是增加药物的脂溶性：用蛋白质、多肽载体、脂质体、毫微粒等对已经耐受的化疗药物进行修饰，避开Pgp等的识别、结合及外排，实现药物的靶向给药，显著改变药物的体内处置。这一方法是耐药逆转的新途径，其特点是既提高化疗药物作用的敏感性，逆转了耐药，又未影响正常组织中Pgp泵的生理功能，不影响血药浓度和药物在体内的代谢，因而不会增加化疗药物对正常组织的毒性作用。其中效果最为显著的就是脂质体的运用。

通过制剂手段，借助脂质体载体，将药物靶向给药，能实现逆转耐药的目的，这是因为脂质体为10nm的小颗粒，能够从血管中被动渗透到肿瘤组织中，经脂质体包埋的抗癌药物到达肿瘤内部的量是未经包埋的抗癌药物的5耀15倍。因此与脂质体相连的抗癌药物对肿瘤的生长抑制能力要强于未连脂质体的抗癌药。但是对于高水平耐药的肿瘤，单独运用脂质体包埋的抗癌药物效果不好，而当经脂质体包埋的抗癌药物与MDR逆转剂合用时，能够将抗癌药物特异性地递送到肿瘤组织，而正常组织的抗癌药物递送量相对减少，从而提高逆转MDR的选择性，避免了两药合用引起的药代动力学副作用。例如当PSC83和脂质体包埋的阿霉素合用时，能够显著抑制MDR肿瘤的生长，耐药肿瘤细胞内阿霉素蓄积增加，而没有未包埋的阿霉素与 PSC83合用时的毒副反应。研究两药合用的药代动力学发现，PSC83与阿霉素合用时能够降低阿霉素的血浆清除率，改变其体内分布，而对于包入脂质体的阿霉素则没有，不管PSC83存在与否，都有着相似的血浆清除和组织分布。这种方法能提高MDR逆转的选择性和程度有两个原因：①通过脂质体传递使到达肿瘤的抗癌药物量增加，Pgp阻断后导致脂质体-抗癌药物外排减少，恶性细胞内药物蓄积增加；②药物在其他也表达Pgp的正常组织中聚集减少，即便在Pgp受抑制的情况下，这些敏感组织也不会显著摄取抗癌药物。

原创作者：上海一研生物科技有限公司