几十年来，治疗抑郁症的最佳药物疗法（如SSRI，选择性血清素再摄取抑制剂）都是基于抑郁症患者大脑缺乏足够的神经递质血清素这一理念。然而，几乎同样长的时间里，人们已经清楚地认识到，这种过于简单的理论是错误的。最近对抑郁症真正原因的研究在其他神经递质中找到了线索，并意识到大脑的适应性比科学家曾经想象的要强得多。

本期，耶鲁大学医学院的神经药理学家约翰·克里斯塔尔（John Krystal）分享了正在彻底改变精神病药物的心理健康研究的新发现。克里斯塔尔是耶鲁大学精神病学系主任，也是耶鲁医学院的教授。他同时还是耶鲁临床研究中心的联合主任，以及致力于开发用于治疗心理健康障碍的致幻疗法的Freedom Biosciences公司的联合创始人。他是酒精中毒、创伤后应激障碍、精神分裂症和抑郁症神经生物学领域的权威专家，尤其以研究治疗抑郁症而闻名。

根据世界卫生组织的数据，全球有2.8亿人患有抑郁症。几十年来，慢性抑郁症患者被告知，他们的问题源于大脑中化学物质的失衡，特别是神经递质血清素的缺乏。基于这一理论，许多人被开了抗抑郁药物，即选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs），以纠正这种化学失衡。

这种理论已成为一种普遍说法。然而，从一开始就有研究者质疑血清素在抑郁症中的作用，尽管SSRIs确实能给许多人带来显著的缓解[1]。

研究表明，在患有慢性抑郁症的人的大脑中，富含神经纤维的“白质”区域连接较少。然而，造成这种差异的原因尚不清楚。

那么，如果慢性抑郁症的根源并非糟糕的大脑化学状态，那它的根本原因是什么？如果SSRIs的理论基础是错误的，为什么它们又似乎有效？而且，随着我们逐渐接近抑郁症的真正原因，是否可能找到更好的方法来治疗其他疾病？

斯蒂芬·斯托加茨：我很想深入了解你正在进行的一些研究，我们也会谈到这些内容，但作为开始，我想我们可以聊聊你提到的抑郁症化学失衡假说的背景。这一理论的基本前提和相关争议是什么？

约翰·克里斯塔尔：当然。我认为你在介绍中表达得非常好，那就是精神病学有一种从有效治疗方法开始，反向推导机制的历史。然后假设这种简单的机制可以解释我们对抑郁症的所有理解。对于SSRIs这样的抗抑郁药，其历史实际上可以追溯到1957年。

在那一年，一种叫三环抗抑郁药物（Tricyclic）首次被发现可以有效治疗抑郁症状。到了20世纪60年代，人们发现这些药物通过阻断两种神经递质的再摄取而发挥作用：一种是血清素，另一种是去甲肾上腺素。化学失衡的想法部分源于试图寻找这些化学物质在大脑中的变化。

人们假设，如果某种药物通过提高大脑中的血清素和去甲肾上腺素水平来治疗抑郁症，那么大脑和身体中这两个系统一定存在某种异常，才使这些药物有效。所以，他们开始寻找这些异常。而当你开始寻找某样东西时，往往会发现一些零星的线索，一种类似藏宝图的东西，暗示血清素和去甲肾上腺素在某种程度上与抑郁症的生物学有关。

有很多迹象表明，血清素和去甲肾上腺素在某种程度上与抑郁症的生物学相关，但不是人们在70年代所想象的那种简单方式。

此外，这种理论的形成也源于医生向患者解释这些药物为何有效的需求。因为当患者问“为什么我需要服用百忧解（Prozac）”时，我猜医生们会说“我们真的不知道百忧解是如何起作用的”，“但它似乎有效”，“如果你服用它，那你——相信我，它可能会对你有帮助”会是非常尴尬的。

但从某种意义上说，这恰恰是他们当时应该说的话。因为抑郁症与低血清素有关的观点被药物的作用方式给否定了。这些药物在服用后一小时内就能提高血清素水平，换句话说，它们阻断了血清素的再摄取。但通常情况下，你的抑郁症并不会因此立即好转。即使你足够感到好转，也通常需要数周的时间。而达到治疗的峰值效果往往需要几个月。

因此，从一开始人们就很清楚，这些药物的疗效不是仅仅因为血清素或去甲肾上腺素水平低，而是因为它们随着时间的推移在大脑中产生了某些适应性变化，而这些变化才解释了它们的治疗效果。至于这些适应性变化具体是什么，我们仍在探索中。

所以，当人们问，如果抑郁症不仅仅是血清素异常，为什么还要开SSRIs？我认为答案是，通过血清素和去甲肾上腺素，我们可以提高大脑的恢复能力，以抵抗压力和抑郁对大脑的不利影响。

关于大脑化学的一大误解是，大脑主要由去甲肾上腺素和血清素主导。实际上，去甲肾上腺素和血清素只占大脑突触的很小一部分。而大脑的主要信息高速公路，即占90%以上突触的神经细胞，使用另一种叫谷氨酸的化学物质来进行通信。

斯：嗯，那我先打断一下。当您提到突触与血清素或谷氨酸有关时，让我确认一下我的理解。我知道神经细胞有一些从它们伸出来的纤维（轴突）。轴突末端是突触，它连接到其他神经细胞，对吧？这是一个连接。我有点惊讶您提到突触与某种特定的神经递质相关联。这是说，在一个突触上，它要么释放血清素，要么释放谷氨酸？我们应该这样理解吗？一个突触对应一种神经递质类型？

克：好吧，故事比“一种神经递质对应一个神经细胞”复杂得多。这曾经是教条，但事实证明，大脑比我们想象的要复杂。

不过我会简化描述，谈论它们释放的主要神经递质。这些谷氨酸神经元的主要神经递质是谷氨酸；血清素神经元是血清素；GABA神经元是GABA。所以我们可以按照这种约定来讨论。

关于抑郁症研究历史中非常引人注目的一点是，由于某些压力效应是通过去甲肾上腺素和血清素介导的，而抗抑郁药的作用机制至少部分涉及去甲肾上腺素和血清素，因此我们曾经假设抑郁症仅仅涉及大脑中这一小部分的突触。

但随着我们对大脑功能的了解逐渐加深，发现大脑的主要信息高速公路——谷氨酸系统，以及调节谷氨酸的主要抑制机制——谷氨酸是兴奋性递质，而另一种叫GABA的化学物质是大脑主要的抑制性递质——它们之间的平衡是大脑中重要的调节机制。

斯：好的。那么您能否进一步解释“抑制性”和“兴奋性”这些概念？您提到这些想具体是什么意思？

克：比如当你在思考——比如说，“克里斯塔尔现在在说什么？”——这个想法是由一个谷氨酸神经元或一群谷氨酸神经元投射到另一群谷氨酸神经元，再投射到其他谷氨酸神经元所生成的。

但这些神经元的活动实际上受到抑制性机制的严格调节，包括它们激活的强度和时机。大脑通过兴奋性活动生成信息，而通过抑制性活动进行调节并使信息功能化。

如果没有GABA，大脑就像一个嘈杂的电视或收音机，你会听到所有的背景噪音，很难辨别信号内容。而恰当的兴奋和抑制之间的平衡，能让我们的大脑生成清晰的信息信号。

这种信息可能是一个想法，但也可能是情绪的控制。因此，大脑的所有功能都受到这种信号噪声特性的影响。而事实证明，在抑郁症中，这些信号噪声特性在调节情绪、预期奖励、动机和注意力，甚至记忆的神经回路中受到损害。

因此，当人们抑郁时，他们不会感到快乐。奖赏和动机回路会受到干扰。他们很难集中注意力。他们还会出现其他症状，这些症状源于大脑中负责调节情绪的中心存在嘈杂的交流[2]。

当我们研究抑郁症的分子生物学时，越来越发现这些变化非常复杂。它们部分来源于神经细胞病理本身的变化，导致这些神经细胞表达的基因模式以各种方式发生了改变。这些变化发生在谷氨酸神经元中，也发生在GABA抑制性神经元中。

但这种情况也发生在其他类型的细胞中。有一种叫胶质细胞的细胞，支持神经功能。胶质细胞清除释放出来的谷氨酸，并确保游离的谷氨酸不会过多，从而避免对神经细胞产生毒性作用。

还有一种与抑郁症生物学相关的细胞，叫做小胶质细胞（Microglia）。小胶质细胞的名字听起来像是“微小的胶质细胞”，但这并不完全准确。

小胶质细胞（绿色）与神经元细胞（红色）。

小胶质细胞是大脑的免疫细胞。事实证明，身体内一种叫做炎症的过程——导致关节疼痛、引发哮喘、可能升高血压的过程——在大脑中会激活小胶质细胞，引发大脑中的炎症过程，这些过程会破坏神经细胞的结构和功能，并增加患抑郁症的风险。

斯：嗯。

克：我们对抑郁症生物学了解得越多，就越意识到抑郁症涉及大脑中许多不同类型的细胞。它与整个身体的疾病过程有关联。为什么饮食有帮助？为什么运动有帮助？为什么充足的睡眠有帮助？为什么所有这些有益于整体健康的活动对抑郁健康也有帮助？这是因为许多运动促进身体健康的机制在大脑中也有类似的表现。

斯：说得很好。这是一次非常启发性的讨论，例如小胶质细胞，我以前从未听说过。我听过一些模糊的说法，说慢性炎症可能会影响许多我们传统上认为与炎症无关的疾病。究竟发生了什么，小胶质细胞是如何被扰乱的？

克：所以，小胶质细胞是我最近特别感兴趣的一类脑细胞。

斯：啊哈！

克：各种压力激素会激活小胶质细胞，而小胶质细胞又释放出促炎物质，如细胞因子。但我们对小胶质细胞的认识中有一点特别有趣：它们参与大脑的清理工作。小胶质细胞就像其他类型的胶质细胞一样围绕在突触周围。它们可以保护突触，释放神经生长因子，或者当它们被免疫激活时，可以消除突触。

因此，我们认为小胶质细胞在一定程度上参与了一项相对较新的发现。如果你观察中度至重度抑郁症患者，尤其是持续性抑郁症患者，并使用一种叫正电子发射断层扫描（PET扫描）的技术来测量大脑中某些蛋白质的密度，我们可以测量突触密度。这些抑郁症患者的大脑中某些部位的突触密度会减少，这表明这些突触正在被消除[3]。

我们从动物研究中了解了很多关于突触消除的知识。在动物身上，严重的压力会导致大脑中的突触消除，实际上还会修剪掉树突的整条分支[4]。

这一发现非常重要，因为它帮助我们为解读一些基础神经科学发现提供了背景[5]。我的已故同事兼朋友罗纳德·杜曼（Ronald Duman）和另一位最近去世的同事乔治·阿贾贾尼安（George Aghajanian）的实验室提供了一些基本的神经科学发现[6]。他们研究了一种我们曾用于治疗抑郁症的药物——（ketamine）的效果。我们可以稍后详细谈谈，但目前我们有一些非常初步的PET扫描数据表明，单剂量可以在抑郁症患者中重新生长这些突触[7]。

有趣的是，单剂量不会在健康人体中增加突触密度。然而，单剂量能够使失去的突触再生。我喜欢把这看作一种迹象，表明这种药物能够激活大脑内在的恢复机制，以恢复大脑的正常结构和功能。

斯：回想起我小时候学生物的记忆，那时还没有人理解这些，我们被告知，大脑不是一种具有可塑性的、可改变的器官。所以，在听到能够在几分钟或几小时内开始促进突触再生——我听得没错吧？

克：没错。在20世纪70年代——也就是“远古时期”——我们并没有足够的工具来真正理解大脑的可塑性。这些形式的神经可塑性在20世纪七八十年代开始被研究出来。随着新型基础神经科学成像技术的出现，我们可以实际观察到树突棘生长出来，并在这些地方形成突触连接。

我们意识到，大脑并不是静止不变的。它具有令人难以置信的、不可思议的可塑性。这引发了一个非常基础的想法，那就是我们不仅仅希望通过利用神经可塑性来治疗抑郁症，还有机会治疗其他一些我们尚未有效治疗的疾病。

斯：一提到“树突棘”，我想起曾在某处听说，当记忆形成时，可能正是发生在树突层面的事情。

克：确实如此。神经可塑性是记忆存储的载体。而记忆有很多种类型，对吧？比如，你记得去年夏天你去哪里度假；你记得如何弹奏《致爱丽丝》。这些不同类型的记忆存储在大脑的不同回路中，有时使用不同的存储机制。这些机制确实是我们思考某些治疗方法如何起作用的核心。

例如，创伤后应激障碍是一种适应不良的记忆。成瘾也是一种适应不良的记忆。我们通过学习如何操控神经可塑性，无论是有意还是无意，都可以治疗这些情况，包括心理治疗，以及结合针对可塑性的治疗和行为治疗。

斯：让我回到的话题。肯定有些听众听说过。不得不说，它作为街头的名声不太好。我听说它在最糟糕的情况下被称为“约会强暴药”。不过，我在准备讨论时也了解到，在越南战争中，有时被用作战场麻醉药，用于帮助严重受伤的士兵。无论如何，请您给我们讲讲的基本情况吧。

克：好的。显然，你对这方面做了很多功课。确实，这种药物有滥用的可能性。是1950年代开发的一种更强效、作用更持久的药物的“务实后代”，叫做苯环己哌啶（Phencyclidine），也被称为“天使尘”。是一种作用较弱、持续时间非常短的药物，其功能是阻断大脑中一种谷氨酸受体。

换句话说，当谷氨酸被释放时，有许多不同的分子靶点可以接受谷氨酸。而其中一种谷氨酸受体是NMDA亚型。事实证明，NMDA谷氨酸受体是大脑中启动神经可塑性的关键节点[8]。

令人惊讶的是，尽管在人体内时会减少神经可塑性，它却能在服药后大约24小时内触发抑郁症患者增强神经可塑性的反应。因此，如果在服药24小时后进行认知行为疗法，你可以增强的治疗效果。可以利用这个窗口期来促进治疗恢复。

在治疗那些如顽固性抑郁症患者时，有很多直接由药物触发的作用。例如，在抑郁症中，我们观察到至少三种与谷氨酸突触相关的病理现象。一是突触被消除，如前所述。二是突触功能下降，效率降低。三是由于胶质细胞受损等因素，释放的谷氨酸未被有效处理。似乎能解决谷氨酸突触病理的这三种问题：再生突触、恢复突触功能，以及补偿谷氨酸受体过度刺激。

此外，还有机会将其与不同类型的心理治疗相结合，在不同的治疗阶段实现协同作用。因此，这种小小的药物看起来可能不仅对抑郁症有效，还可能对成瘾、创伤后应激障碍以及某些其他疾病有效。

斯：我想这可能是提到您共同创立了一家探索的生物技术公司——Freedom Biosciences的好时机。您创办这家公司时，希望达成什么目标？

克：像很多事情一样，这也是一个美好的意外。我们一直非常感兴趣于研究的作用机制。我们认为，如果我们能够深入了解如何影响大脑，那么这可能会引导我们研发出比更有效、作用时间更长、副作用更少的药物。

斯：所以，您在研究是为了找到比它更好的药物？

克：是的。也许我们应该回顾一下历史。我的同事和我大约在1990年开始研究。1995年，我们首次在随机对照试验中将用于抑郁症患者，并发现了其快速抗抑郁作用。所以，我们第一次公开展示研究结果是在1997年，距今已有25年。此后，研究被我们团队以及许多其他研究团队广泛开展[9]。

强生公司开发了一种名为S-的版本，现在以Spravato的商品名销售。2019年，S-被美国食品和药品管理局（FDA）批准用于治疗难治性抑郁症。这是50年来第一种在机制上具有创新性的抗抑郁药。

这真是一个对该领域具有深远意义的进步，也是一种显著的新型治疗方法。首先，它起效迅速。与传统抗抑郁药需要数周才能见效不同，很多人在服用后24小时内就会有临床反应，甚至是病情缓解。

斯：难以置信，太神奇了。

克：一般来说，大多数抗抑郁治疗对治疗难治性抑郁症状的有效率在10%-20%左右。但的有效率则在50%-75%之间，所以它是一种效果显著更好的治疗方式。

强生公司收集的数据表明，一旦患者对产生反应，与传统抗抑郁药相比，能大约使抑郁症状复发的风险减少一半。换句话说，使用的患者一年内的复发率为25%，而传统抗抑郁药的复发率则在50%-75%之间[10]。

长期使用S-能降低全因死亡率。也就是说，它将自杀率降低了大约10倍，并且还能进一步降低全因死亡率[11]。

抑郁症与整个身体健康密切相关。它由全身性疾病（如炎症）引发，而治疗抑郁症则像运动和饮食一样，有助于整体身体健康。这真是不可思议的事情。我们现在拥有一种对抑郁症和整体健康都有广泛影响的创新药物。

但这是我们25年前谈论的一个发现。而科学是一项永不停歇的过程。我们永远不会说，“我们解决了这个问题。我们完成了。我们可以回家了，我们可以去度假了。”对吧？我们不会这么做，因为每次我们取得一种进展时，它都会引发我们想要追求的100个新问题。

斯：站在更高的视角来看，如今社会上有很多年轻人抑郁。我们听到抑郁症发病率上升的消息，我想知道您对此有何看法？是否有特别的见解？

克：嗯，我认为，这个世界上有太多令人沮丧的事情在发生。

斯：确实如此。

克：比如美国的政治动荡，我们经历的种族问题，全球性的战争。这些事情非常令人沮丧失望。

我们经历了新冠疫情的时期，许多家庭因失去亲人或亲人长期住院而遭受了巨大影响。除此之外，由于疫情期间朋友圈和社交联系长期中断，这让我们更容易受到今天世界上的各种问题的影响。

要知道，即使是在最理想的情况下，做青少年就已经很困难了。经历这一切，对于许多人来说真的难以承受。所以，青少年是一个特别受到冲击的群体。

斯：当然。那么，让我换个轻松的话题作为结束。研究抑郁症对您个人来说可能是一项沉重的工作，我想知道是否有一些让您轻松的事情，或是能为您的工作带来喜悦的事情？

克：您这么说很有意思。确实，与那些处于极端情绪困扰中的人面对面对话，对治疗师来说可能是一种痛苦的体验。但治疗师或精神科医生是希望的传递者。

所以，每当我与患者坐下来，我会想象他们会好转起来，并想象我们将共同经历的治疗路径。关于，有一个无法量化、但我认为极其重要的点是，这种治疗对很多人来说非常有效，这也让医生和患者不会轻言放弃。

在1990年代有一项研究表明，如果患者在治疗的第一年没有好转，那么在接下来的四年中好转的机会就很低。但现在情况已经不同了。我们有有效的治疗方法。我们有、有S-、有电痉挛治疗、有新型的经颅磁刺激疗法。我们很快将有用于抑郁症的裸盖菇素（psilocybin），可能还有用于创伤后应激障碍的MDMA。

这些都是令人鼓舞和充满希望的进展，帮助医生和接受治疗的人相信他们最终会康复。仅这一点本身就是一种改变命运的进步，也是我每天都觉得鼓舞人心的地方。

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