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科研助攻 | Nature Review:癌症治疗抗体药物综述 | (MCE)

2024/6/7 14:11:50提供者: MedChemExpress 进入该公司展台
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抗体大家都不陌生,小 M 前期已经为大家介绍过抗体的相关知识及如何选择 (详见往期推文:官宣! MCE 迎来了一位新成员——抗体)。

近期,一篇发表 Nature Reviews Cancer 的文章带我们全览了抗体药物,根据结构和功能机制,抗体疗法可分为三种主要形式:单特异性抗体、双特异性抗体以及载荷(如药物、毒素或放射性同位素)结合的抗体。 下面来和小 M 一起了解这篇文章吧~

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单特异性抗体形式涉及与靶抗原结合的全长免疫球蛋白。在五种免疫球蛋白亚型 (IgG、IgM、IgA、IgE 和 IgD) 中,只有 IgG 与新生儿 Fc 受体 (FcRn) 结合,导致半衰期长 (约 21天)。癌症靶向抗体使用 IgG 同种型来利用这种延长的半衰期,并且通常每 21 天给药一次。大多数 FDA 批准和 EMA 批准的抗体以及正在开发的抗体都采用单特异性 IgG 抗体形式。IgG 抗体分为四个亚类 (IgG1、IgG2、IgG3 和 IgG4),大多数治疗性抗体都使用 IgG1 亚类。

表 1. FDA 和 EMA 批准或即将批准的单特异性抗体 (部分)[1]

抗体与癌细胞结合通过多种机制导致癌细胞死亡。每个 IgG 抗体亚型都为抗体提供不同的效应功能,募集和激活免疫效应细胞诱导细胞毒性。IgG1 亚类 Fc 段对激活的 Fcγ 受体 (FcγRs、FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIa 和 FcγRIIIb) 由巨噬细胞和自然杀伤 (NK) 细胞表达。FcγR 结合导致巨噬细胞和 NK 细胞介导的抗体依赖性细胞毒性 (ADCC) 和抗体依赖性细胞吞噬作用 (ADCP),直接杀死癌细胞。

最早获得 FDA 批准的抗体是靶向 CD20 的 Rituximab 和靶向 HER2 的Trastuzumab,这两种抗体都使用共同的 IgG1 同种型。IgG1 诱导 ADCC 和 ADCP 最终导致癌细胞死亡,并且可以通过 Fc 工程进一步增强毒性作用,FcγR 对利妥昔单抗表现出更高的反应。IgG1 亚类还能够结合补体蛋白 C1q,导致补体依赖性细胞毒性 (CDC),致癌细胞死亡。


图 1. 单特异性抗体免疫激活的机制[1]

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与单特异性抗体不同,双特异性抗体结合两种不同的抗原或表位,抗原可以定位于同一靶细胞或不同细胞上。靶向两种不同细胞的双特异性抗体大多是 T 细胞接合器,将癌细胞与效应 T 细胞交联。因此,它们被命名为 T 细胞接合器 (TCE) 双特异性抗体。交联后,效应 T 细胞被激活,通过释放细胞毒性颗粒和淋巴因子来杀死结合的靶癌细胞。
另一类双特异性抗体与同一靶细胞表达的不同抗原结合,例如两种不同的生长因子受体。这种双特异性抗体通过阻断通过靶生长因子受体的增殖信号,并通过激活 NK 细胞和巨噬细胞对抗癌细胞来杀死靶细胞。


图 2. 双特异性抗体的分类[1]

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第三种主要形式涉及与有毒载荷相关的抗体,例如细胞毒性药物 (抗体-药物偶联物, ADC)、细菌或植物毒素 (免疫毒素) 或放射性同位素,它们增强了抗体杀死癌细胞的能力。ADC 是迄今为止使用最广泛的形式,而毒素偶联抗体和放射性同位素偶联抗体尚未得到广泛采用。


图 3. 抗体偶联药物的形式[1]

ADC 的构建是将肿瘤靶向抗体与细胞毒性药物连接,与细胞表面抗原结合导致其内化,随后细胞毒性药物在细胞内释放。ADC 的关键成分包括肿瘤靶向抗体、细胞毒性药物和将抗体与细胞毒性药物连接的 linker。ADC 的成功取决于这些关键组分的选择以及将 linker 连接到抗体的偶联方法,这决定了药物抗体比 (DAR)

抗体-毒素偶联物或免疫毒素。免疫毒素有两种成分,一种是靶向抗体或抗体的 Fv,另一种是通常来源于细菌或植物毒素的细胞毒性蛋白。靶向抗体或 Fv 与靶细胞结合,允许选择性递送毒素。毒素来源于细菌,如假单胞菌外毒素 A (PE) 白喉毒素 (DT) 或植物,如蓖麻毒素。从理论上讲,任何用于产生 ADC 的靶向抗体都可用于免疫毒素。


表 2. FDA 和 EMA 批准或即将批准的抗体—药物偶联物 (部分)[1]。 

抗体-放射性同位素偶联物。抗体-放射性同位素偶联物由与放射性同位素连接的靶向抗体组成。放射性同位素发射 α 粒子或 β 粒子,导致靶细胞中的 DNA 链断裂,导致细胞死亡。抗体-放射性同位素偶联物不需要内化即可诱导细胞死亡。

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Cetuximab

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Sacituzumab
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Blinatumomab
Blinatumomab是一种双特异性单克隆抗体,可特异性靶向 B 细胞上的 CD19 抗原,用于急性淋巴细胞白血病的研究。 
Tocilizumab
托珠单抗 Tocilizumab (Anti-Human IL6R, Humanized Antibody) 是一种抗人白细胞介素-6 受体 (IL-6R) 的中和抗体,可阻止 IL-6 与 IL-6R 的结合




[1] Paul S, Konig MF, Pardoll DM, et al. Cancer therapy with antibodies. Nat Rev Cancer. Published online May 13, 2024.


微信号:ayiwangapp17

标签:Nature  Review  癌症  抗体药物  

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