一种垂钓消炎的机制

关键词： 垂钓 消炎 机制 Nat Rev Immunol

富含鱼油的一顿饮食的好处——例如格陵兰岛爱斯基摩人的2型糖尿病的低发病率——被部分归结于欧米伽3（ω3）脂肪酸的抗炎作用。对造成这些作用的机制的有限了解如今表明与NLRP3（NOD-、LRR-和热蛋白结构域-包含3）炎性体的直接抑制有关。

当脂多糖引物源自骨髓的巨噬细胞被与ω3脂肪酸二十二碳六烯酸（DHA）预处理时，胱天蛋白酶1的活化、白细胞介素-1β（IL-1β）和IL-18的释放，以剂量依赖的方式被抑制，从而作为对一种NLRP3激动剂的刺激的响应。这种效应特别针对于ω3脂肪酸——包括二十碳五烯酸和α-亚麻酸——而不同的ω6和ω9脂肪酸却没有抑制IL-1β分泌物。通过ω3脂肪酸的NLRP3炎性体活化的抑制被证明存在于人体THP1巨噬细胞和各种NLRP3受体激动剂中。DHA也抑制了胱天蛋白酶1的活化，以及IL-1β和IL-18的分泌，作为对NLRP1B炎性体活化的响应，但它对于NLRC4（NOD-、LRR-和CARD-包含4）或AIM2（在黑素瘤2中缺乏）炎性体活化却没有显著影响。

ω3脂肪酸的氧化产物，例如保护素D1和消退素D1，已被证明具有抗炎活性，但它们与这项研究中的ω3-调节炎性体抑制没有关系。实际上，作者指出，信号通过G蛋白耦合受体40（GPR40； 又名FFAR1）和GPR120（又名FFAR4）是炎性体活化的抑制所必需的。

巨噬细胞用GPR40和GPR120的小分子兴奋剂进行的预处理对NLRP3的活化或NLRP1B炎性体上的DHA有一种类似的抑制作用。此外，GPR40和GPR120在THP1中的双重缺陷显著地减轻了被DHA调节的炎性体抑制作用，正如β-抑制蛋白2（ARRB2）的缺乏一样，后者是GRP40和GRP120的一种下游脚手架蛋白。这一结果表明，ω3脂肪酸能够通过GPR40–ARRB2和/或GPR120–ARRB2发信号，从而抑制NLRP3以及NLRP1B炎性体活化。ARRB2被证明在共转染的细胞中绑定了NLRP3和NLRP1B（但不是NLRC4或AIM2），并且DHA的处理诱发了一种在THP1细胞中介于NLRP3和ARRB2之间的依赖于GPR40-和GPR120的交互作用。

这种机制与炎性体负调控之间的相关性在2型糖尿病小鼠模型中得到了证明。喂食高脂肪食物的小鼠在10个星期中用DHA进行补充防止了胰岛素抗性的发展，并改善了葡萄糖耐受性。这些DHA的有益作用在Nlrp3？/？小鼠中被消除，这表明它们依赖于对NLRP3炎性体的抑制。作为对这一发现的支持，相对于用普通食物喂食的小鼠而言，来自高脂肪食物喂食的小鼠的肺和脂肪组织具有更高水平的胱天蛋白酶1的活化，以及IL-1β和IL-18的形成，但是这种代谢应激导致的炎性体活化能够被DHA补充所抑制。

这项研究的结果描述了一种ω3脂肪酸抗炎性体效应，以及通过ARRB2的直接绑定的炎性体活化的负调节的新机制。考虑到宽泛的人体病理学如今被认为与炎性体活化有关，ω3脂肪酸或瞄准GPR40–ARRB2和/或GPR120–ARRB2路径的作用具有广泛的临床相关性。

原创作者：上海信裕生物科技有限公司