凋亡细胞的清除缺陷

发生后，凋亡细胞必须被迅速清除，凋亡细胞的清除缺陷会导致炎症反应和自身免疫疾病。凋亡细胞首先被吞噬细胞吞噬并形成吞噬小体，吞噬小体经历一个逐渐成熟的过程，最终与溶酶体融合并被降解。细胞自噬是细胞中另一类重要的生物学过程，可以降解细胞中受损的细胞器和错误折叠的蛋白，以维持细胞与机体的稳态。

研究以秀丽隐杆线虫为研对象，发现在线虫的胚胎发育阶段，几乎任何一种细胞自噬蛋白的缺失都会使凋亡细胞的清除出现缺陷，而特异性影响某些底物降解的受体或者桥梁蛋白的缺失不会影响凋亡细胞的清除。进一步的研究表明，凋亡细胞被识别与内吞的过程没有受到影响，但是吞噬小体的成熟过程延迟了。

Ptdlns(3)P的生成与维持对于吞噬小体的形成与成熟都有重要的作用，线虫中的Ptdlns(3)P主要是由PIKI-1和VPS-34两种激酶产生的。遗传学分析表明，在凋亡细胞的清除过程中，细胞自噬蛋白与PIKI-1并行发挥作用，而与VPS-34在同一条路径中发挥作用。通过时序成像分析，我们发现PIKI-1的缺失会影响Ptdlns(3)P的最初生成，而细胞自噬蛋白或VPS-34的缺失会影响Ptdlns(3)P的维持。并且，在piki-1与自噬基因的双突变体中，Ptdlns(3)P的出现受到了更加显着的影响。由于VPS-34既参与了吞噬小体的成熟，也参与了细胞自噬，我们猜测细胞自噬的缺陷可能会导致VPS-34功能的紊乱，从而影响它在吞噬小体成熟过程中的作用。

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